成人恶性肿瘤患者PICC血栓预防的最佳证据总结

赵娟 孙迎红 李卫峰 姜艳鑫 崔新 刘秋月 徐行

(山东第一医科大学附属省立医院，山东 济南 250014)

作为成人恶性肿瘤患者中长期化疗的安全输液通路——经外周静脉置入中心静脉导管(Peripherally inserted central catheters,PICC)，现已广泛应用于临床[1]。研究[2]表明，PICC引发静脉血栓形成的整体风险较大，尤其是危重或恶性肿瘤患者。研究[3]显示，PICC穿刺后7～14 d导管相关性血栓(Catheter-related venous thrombosis,CRT)发生率高达20%～30%，严重者可因血栓脱落而发生肺栓塞,危及患者生命。因此，恶性肿瘤患者PICC置管后采取有效的预防策略，防止静脉血栓的形成显得尤为重要。本文通过梳理国内外有关成人恶性肿瘤患者PICC置管后预防血栓的相关文献，运用循证方法对预防PICC血栓的相关证据进行全面总结，为临床医护人员置管后早期采取有效的预防措施提供循证依据,防止静脉血栓的发生。

1 资料与方法

1.1检索策略 通过结构化研究问题，构建检索策略和框架。中文关键词：(肿瘤OR癌症)AND(经外周静脉置入中心静脉导管OR经外周中心静脉导管置管术OR中心静脉通路装置)AND(血栓OR栓塞症OR深静脉血栓形成)AND“预防”；英文检索关键词为(“malignant tumor” OR“cancer”) AND (“PICC” OR “Peripherally inserted central catheters”) AND(“thrombosis” OR“thrombus” OR“ thromboembolism”)。检索Joanna Briggs Institute循证卫生保健中心数据库、BMJ Best Practice、加拿大安大略注册护士协会(RNAO)、苏格兰学院指南网络(SIGN)、UpToDate、Cochrane Library、York大学循证护理中心网站、PubMed、web of science、中国知网、中国生物医学数据库关于恶性肿瘤患者PICC血栓预防措施的所有证据，检索时限为建库至2019年10月。

1.2证据的纳入和排除标准 纳入标准：(1)将成人恶性肿瘤PICC置管患者设为研究对象。(2)涉及PICC置管后预防血栓发生的干预措施研究。(3)证据类型为最佳实践、指南、证据总结、系统评价，采用最新修订或更新的版本。(4)主要结局指标包括静脉血栓的发生率，次要结局指标包括静脉血流速度、血管内经、血流量。排除标准：(1)信息不全的发表摘要、研究计划书或报告书。(2)多个机构重复发表的文献。

1.3证据的评价标准

1.3.1指南的质量评价标准 英国2012年更新的AGREE Ⅱ评价工具作为指南的质量评价标准[4]，该工具首先包含了6个维度，分别是“应用性”“参与人员”“范围和目的”“指定的严谨性”“清晰性”“编辑独立性”。其次，又包含评分为1～7分的23个条目，分数的高低代表着条目的符合程度，分数越高，符合程度越高。将该项目中每条目得分相加既得项目总和，计算公式为：每个领域得分的标准化百分比=(实际得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%[5]。

1.3.2系统评价的评价标准 系统评价的评价标准采用AMSTAR标准，对纳入的系统评价进行双人质量评价[6]。

1.3.3随机对照试验质量评价标准 采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心随机对照评价标准(2016)对证据研究进行评价[7]。 本研究纳入的随机对照试验来源于Pubmed数据库。

1.3.4证据总结的评价标准 评价证据总结所依据的原始文献其相应类型的质量评价标准。

1.4证据的质量评价过程 所有文献均由受过系统规范循证培训的2名研究生学历人员，独立地按照相应的评价标准进行评价，当结果出现异议时，要与循证小组中第3方商议，最终达成纳入或剔除文献的共识。

2 结果

2.1纳入文献的一般情况 本研究共检索到文献760篇，经2人阅读文献后剔除重复文献290篇，内容不相关257篇，人群不符合97篇，结局不符合48篇，设计不符合59篇，最终纳入9篇文献，包括4篇临床实践指南[8-11]，2篇系统评价[12-13]、2篇随机对照试验[14-15]、1篇证据总结[16]。纳入文献的一般情况见表1。

表1 纳入文献的一般情况

2.2文献质量评价结果

2.2.1指南 本研究共纳入4篇指南[8-11]，其质量评价结果，见表2。

表2 纳入指南的质量评价结果

2.2.2系统评价 本研究共纳入2篇系统评价，其方法学质量评价，见表3。

表3 纳入文献的系统评价方法学质量评价

2.3证据汇总及描述 对所纳入的证据均采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心证据等级及推荐级别(2014)，根据文献的不同类型，将证据等级由强到弱划分为Level 1～5，考虑到本研究纳入的4篇指南是在大量循证依据的前提下建立的，因此对来源于指南的证据，经循证小组讨论后决定采用其推荐的证据等级结果，其他证据并根据FAME原则，将推荐级别划分为A级推荐与B级推荐。通过证据筛选和汇总，恶性肿瘤患者PICC相关性血栓预防的最佳证据包括6个方面，共19条，见表4。

表4 恶性肿瘤患者PICC血栓预防的证据汇总

续表4 恶性肿瘤患者PICC血栓预防的证据汇总

3 讨论

3.1血栓风险评估 表4中证据1～4来源于《美国临床肿瘤学会(ASCO)指南》[11]和《癌症相关性静脉血栓栓塞性疾病指南》[10]。美国临床肿瘤学会(ASCO)是全球领先的肿瘤专业学术组织，也是世界上最大的也是最具影响力的肿瘤组织。2018年3月，美国国家综合癌症网络(NCCN)发布了《癌症相关性静脉血栓栓塞性疾病指南》第1版，考虑到两个指南的权威性，循证小组讨论后决定采纳指南中证据的质量等级和推荐等级。证据1、2、3指出恶性肿瘤中心静脉置管患者要采用VTE评估量表进行危险分层。ASCO指南推荐肿瘤患者血栓预防风险评估使用Khorana评估量表，该评估量表的制定来源于2 701例癌症患者的队列研究，并在1项纳入1 365例患者的独立队列中得到了验证[19]。Khorana风险模型分为低中危(总分≤2分)，高危(总分3～4分)，极高危(总分≥5分)3个等级。Khorana风险模型以胃癌、胰腺癌为2分，肺癌、淋巴瘤、妇科肿瘤、膀胱癌、睾丸癌、肾癌，化疗血小板计数≥350×109/L，血红蛋白水平<100 g/L或者促红细胞生长因子治疗、化疗前白细胞计数11×109/L、BMI≥35分别为1分，计算总分。李楠等[20]对225例肿瘤 PICC 置管病人的前瞻性队列研究发现，中文版 Maneval血栓风险评估表对肿瘤病人 PICC 相关性血栓发生具有较好的早期预测能力，考虑到量表的临床推广性尚未被证实，本研究对肿瘤患者仍采用Khorana风险模型。另外，研究[21]表明，D-二聚体>500 μg/L是癌症患者发生VTE的独立危险因素。本研究期望下一步将VTE风险评估整合进电子病历系统，由系统自动检索患者相关危险因素进行评分，同时根据危险级别系统自动推送预防建议，提高医务人员血栓预防意识。

3.2机械预防 机械预防的证据来源于2016 INS指南[8]和3篇设计良好的随机对照试验[14-16]。Geerts W[22]的系统评价纳入了1980-2010年的70篇英文文献，系统分析了中心静脉导管相关性血栓形成的病理、危险因素和预防措施。该研究提到早期活动插管肢端、正常进行日常活动、充足饮水能有效预防置管后深静脉血栓的形成。Kouying Liu等[14]随机对照研究显示，PICC置管后24 h开始做上肢运动，可增加静脉血流量，减少静脉血栓的形成。张敏等[17]采用CAMRY电子握力器对300人进行握力器握拳锻炼研究显示，每天维持2.5 h的握拳锻炼能有效预防静脉血栓的发生。考虑到经济因素和握力器的普适性，目前临床仍以弹力球作为上肢活动的工具。张洁等[15]研究发现，肿瘤患者置管后的微波治疗可有效预防PICC置管患者静脉血栓的形成。

3.3药物预防 预防性抗凝的证据来源于2篇实践指南[9-10]。证据8、9、10、11总结了预防性抗凝对象的选择问题。《中国血栓性疾病防治指南》是我国首部血栓性疾病防治指南，该指南结合了近5年相关血栓防治指南的推荐意见，纳入最新的循证依据，尤其对中国研究的相关成果进行了综合评估，因此具有较高的指导意义。1项纳入12项RCT、2 823例患者的Meta分析发现[23]，使用肝素、低剂量华法林后非症状性DVT的风险降低。1项更新的Cochrane系统评价[24]纳入的13项随机对照试验，评估了低分子量肝素预防癌症患者发生导管相关性静脉血栓形成的疗效及安全性。目前，利伐沙班因能有效抑制Xa因子，起到抗凝治疗血栓的效果，已作为新型抗凝药物已用于静脉血栓的预防与治疗中。Sardar等[25]的荟萃分析发现,肿瘤患者应用利伐沙班与低分子肝素一样可降低静脉血栓的发生率。鉴于在预防恶性肿瘤相关性血栓方面，利伐沙班仍缺乏足够研究数据支持，对肿瘤患者相关性血栓的预防性治疗仍应首选低分子肝素。另外，值得注意的是，采用抗凝进行VTE一级预防的决策应考虑到抗凝药导致的出血风险及经济负担。如果发现有出血风险(血小板计数<50×109/L)，需停止任何剂量的抗凝药物；然而，对于血栓风险极高的患者( Khorana评分≥3分)，若血小板计数大于30×109/L ，结合患者自身情况后，仍可继续使用预防性抗凝。研究[26]显示，多发性骨髓瘤患者使用沙利度胺或来那度胺联合地塞米松化疗时，VTE发生率达10%～20%。如果采取阿司匹林或低分子肝素预防时，VTE发生率可降至10%以下。证据11收集了药物预防的绝对和相对禁忌症，提示我们在采取药物预防时对患者全面评估的重要性，应个体化评估患者的疾病状况， 综合考虑后采取药物预防策略，以保证患者安全。

3.4早期筛查 证据12、13、14、15分别从筛查时机、筛查方法、筛查工具、应急处理方面进行总结。早期筛查中的证据来源于2016 INS指南[8]、1篇证据总结[7]和1篇系统评价[12]的研究结论。2016版INS指南由美国静脉输液护理学会修订，每5年更新一次。新版本增加了大量的循证文献以支持标准的科学性和专业性，是护士输液治疗护理实践的重要参考标准，考虑到指南的权威性，证据13、14、15、16参考指南的推荐等级。LEE等[27]的研究发现，以铂类为基础的化疗方案，是VTE发生的独立危险因素。吉西他滨联合铂类化疗比单用铂类方案更易发生血栓事件。因此，肿瘤患者使用中心血管通路装置，使用中等长度导管进行化疗时应至少每天检查1次置管部位血栓发生情况；进行发泡剂药物输液时检查频率应更高。Joffe等[28]对592例上肢深静脉血栓患者的调查显示，超声检查是用于评估是否存在上肢静脉血栓形成的首选筛查方法，敏感性与特异性为80%～100%。

3.5健康教育 健康教育方面的证据来源于《美国临床肿瘤临床实践指南》中1篇大型meta分析[12]。Saber[12]通过纳入的5项试验和7项前瞻性研究进行meta分析发现，对接受化疗的癌症患者进行VTE预防教育，能提高患者的依从性，降低血栓发生率。惠慧[18]研究表明，患者在床上做主动或被动的肢体活动, 促进血液循环, 降低血栓形成的风险。同时，患者在穿刺后不可大幅度运动, 避免血管内壁破损导致导管位置出现偏差。庞星等[29]的研究发现，观察组PICC患者置管后4 h，用温水袋敷穿刺部位周围皮肤, 水温控制在30°左右, 敷水袋时间控制在15～30 min，可有效降低深静脉血栓的形成。

3.6PICC专科护士培训 证据18、19来源于2016 INS指南[8]和1篇系统评价[13]。PICC专科护士培训从评估置管条件、导管选择、改良赛丁格穿刺技术、确定尖端位置、拔管时机5个方面进行培训。Fallouh等[13]纳入系统评价的一项前瞻性研究[30]表明，导管的直径超过血管直径的45%会增加静脉血栓的发生率，建议在满足临床需求的前提下选用管腔数量最少、直径最小的导管。Luciani等[31]研究发现，当尖端位于上腔静脉的下1/3处或上腔静脉与右心房的交界处时，静脉血栓发生率仅为6%。因此，推荐在置管后、静脉输液前或怀疑尖端位置移位时，应通过X线检查或其他成像技术来确定导管尖端位置，以降低血栓发生的风险。Kearon等[32]研究发现，当不再需要PICC导管时，及时拔除导管可减少静脉血栓的发生。通过专科护士培训，从置管因素方面避免了可能引起静脉血栓发生风险的相关操作，降低了静脉血栓发生的风险。

4 结论

肿瘤患者是发生静脉血栓的高危人群，而恶性肿瘤患者PICC置管后血栓发生率更高。本研究从6个方面总结了恶性肿瘤患者PICC血栓预防的系列证据,为PICC置管后开展静脉血栓的早期预防性干预和处理提供了循证依据，防止静脉血栓的发生。期望在本研究的基础上,下一步将开展证据应用转化项目,将循证与临床实践融为一体。建议在证据转化过程中,尤其应用药物预防血栓时,在考虑医生建议的基础上，根据患者的个体化情况，综合考虑每条证据的可行性与适用性，确保证据在临床上的顺利转化，切实保障患者安全。