含贝达喹啉方案治疗耐多药肺结核对患者心电图QT间期的影响

谢莉 高静韬 马丽萍 张立群 孔忠顺 吴晓光 刘荣梅 陈红梅宋艳华 李雪莲 黄麦玲 李强 吕子征 刘宇红 高孟秋

耐多药结核病(multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB)对我国及全球公共卫生造成严重威胁，WHO[1]2019年结核病年度报告指出全球估算新发MDR-TB/利福平耐药结核病(rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB)患者约48.4万例，全球平均治疗成功率仅为56%，广泛耐药结核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB)治疗成功率仅为39%。近年来，随着抗结核新药贝达喹啉及扩大适应证的抗结核药品联合应用于耐药结核病的治疗，显著提升了MDR/RR-TB患者的治疗成功率[2-4]。然而，使用贝达喹啉可导致患者心电图QT间期(简称“QT”)延长[5]，若方案中同时含有其他延长患者QT的抗结核药品，可能引起叠加效应，增加患者QT延长风险，进而易诱发尖端扭转型室性心动过速(torsade de points，TdP)，导致心脏性猝死[6]。然而临床上患者QT延长往往无症状体现，故在使用可能导致患者QT延长药品时需主动开展心电图监测，以便进行风险预警。我国于2018年2月通过抗结核新药引入和保护项目获得贝达喹啉国际捐赠药品用于符合条件的患者，以探索在我国患者中如何安全、合理应用贝达喹啉以获得最佳治疗效果。本研究动态监测并分析了应用含贝达喹啉治疗方案对MDR/RR-TB患者QT是否延长的影响，旨在为贝达喹啉的安全使用提供临床经验和依据。

资料和方法

一、研究设计与研究对象

本研究隶属我国贝达喹啉上市后Ⅳ期临床研究，按照研究方案于项目纳入周期内对就诊于北京胸科医院患者进行筛选。根据纳入和排除标准，自2018年2月至2019年10月31日共纳入符合条件的患者120例。

纳入标准为：(1)表型或分子药物敏感性试验(drug susceptibility testing， DST)确诊的MDR/RR-TB患者；(2)尚未开始耐多药治疗或已经开始治疗但仍需进一步加强治疗者；(3)年龄≥18周岁者；(4)按照WHO及我国耐药结核病治疗指南相关原则，根据患者DST结果及其既往治疗史能够组成有效方案者；(5)无呼吸衰竭、无心功能不全及有临床意义的心律失常表现，心电图显示QTcF(按心率校正、采用Fridericia公式计算的QT值)[7]<450 ms 者；(6)在治疗和随访期间能够按照要求服药，完成治疗监测，并能及时向医师报告不良反应的患者；(7)签署知情同意书者。

排除标准为：(1)有高风险的心脏并发症病史(如室性心律失常、近期心肌梗死等)者；(2)孕妇；(3)有贝达喹啉过敏史者。

剔除标准为：(1)出现由贝达喹啉引起的严重不良反应者，如过敏反应、肝功能损伤(氨基转移酶升高伴随总胆红素升高大于2倍正常值上限、氨基转移酶升高大于8倍正常值上限或氨基转移酶升高大于5倍正常上限并持续2周以上)；(2)确定QTcF间期≥500 ms或具有临床意义的室性心律失常者；(3)专家组认为不适宜继续应用贝达喹啉治疗者；(4)患者不能耐受背景治疗方案，或调整后背景治疗方案不能满足3种确定敏感的药品或4种可能敏感的药品者；(5)治疗过程中要求退出者。

收集入选患者的人口学及临床数据，包括年龄、性别、身高、体质量(body mass index，BMI)、耐药诊断类型等。

二、入选患者基线人口学特征

120例患者中，男85 例(70.8%)，女35例(29.2%)；中位年龄35岁(18～69岁)；BMI平均为21.60±3.93； MDR-TB患者51例(42.5%)，Pre-XDR-TB患者30例(25.0%)，XDR-TB患者39例(32.5%)，详见表1。

三、治疗方案

(一)治疗方案制定

所有纳入患者的治疗方案由贝达喹啉和背景治疗方案组成，背景治疗方案的制定由首都医科大学附属北京胸科医院结核科3名主任医师依据WHO耐药结核病治疗指南的选药原则，根据患者最近一次DST结果、既往用药史及药物耐受性情况并经集体讨论后确定。背景方案中可选择的药品包括：左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、环丝氨酸、氯法齐明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿米卡星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠。依据可靠的DST结果，贝达喹啉与至少3种对患者分离菌株敏感的药品联合组成化疗方案；而在缺乏可靠的DST结果时，贝达喹啉与至少4种可能对患者分离菌株敏感的药品联合组成化疗方案。

(二)贝达喹啉的使用

1. 药品一般情况：贝达喹啉通用名富马酸贝达喹啉片(Bedaquiline Fumarate Tablets)，100 mg/片,由全球药物机构(Global Drug Facility，GDF)捐赠，药品批号：TMC18021A。

2. 服用方法：400 mg/次口服，1次/d，用药2周；然后200 mg/次口服，3次/周(每次服药至少间隔48 h)，用药22 周；贝达喹啉治疗总疗程为24周。贝达喹啉治疗满24周时，由结核科3名临床专家对患者治疗效果和安全性进行评估，以确定是否需延长贝达喹啉使用时间以获得最终治愈的患者，确定需要延长使用者，可服用贝达喹啉至36周。

(三)心电图监测QTcF值变化

1. 心电图监测频率：除基线(患者使用含贝达喹啉的耐药治疗方案前1周内)检测外，于治疗后的第2、4、8、12、16、20、24周及完成贝达喹啉疗程后12个月期间每12周监测1次心电图。贝达喹啉使用24周后延长服用者，延长期间每4周监测1次。

2. 心电图检测设备：研究所用心电图机为日本光电工业株式会社生产，型号为BCG-1500P，以50 mm/s纸速打印全程心电图。

(四)QT延长定义与处理

QT延长指任一时间点QT绝对值≥500 ms(即QTcF≥500 ms)或较基线差值≥60 ms(即ΔQTcF ≥60 ms)。在贝达喹啉治疗期间出现450 ms≤QTcF<500 ms或QTcF较基线时延长≥60 ms时，心电图每周复查1次，直至恢复至450 ms以下或较基线延长<30 ms。QTcF≥500 ms(经重复心电图检查证实)时，停用贝达喹啉及其他可能引起QTcF延长的药品，如氟喹诺酮类药品及氯法齐明；停用上述药品后每周复查1次心电图，直至QTcF恢复至<450 ms，此时可恢复使用左氧氟沙星、氯法齐明治疗，但不再恢复莫西沙星和贝达喹啉的使用。

四、统计学处理

五、伦理学与知情同意

本研究经首都医科大学附属北京胸科医院伦理委员会讨论并批准，所有纳入研究的患者均签署了知情同意书。

结 果

一、入选患者的基线QTcF值分析

120例患者基线QTcF平均值为(404.90±19.27) ms，按照年龄、性别、BMI及耐药类型分组比较，QTcF值在组间分布差异的无统计学意义，见表1。

二、治疗期间QTcF值动态变化及分析

(一)患者治疗随访情况

自2018年2月至2019年12月，首都医科大学附属北京胸科医院纳入研究的120例患者中，87例已完成24周贝达喹啉使用，其中39例经专家会诊后延长应用贝达喹啉至36周。完成贝达喹啉治疗后的患者均依照研究方案进行定期随访，其中67例完成36周治疗随访，53例完成48周治疗随访，33例完成60周治疗随访，26例完成72周治疗随访。120例患者的治疗方案中，除贝达喹啉外还同时使用至少一种其他可导致QT延长药品者(包括左氧氟沙星、莫西沙星、氯法齐明)107例，占89.2%。

(二) 患者治疗前后QTcF值的变化情况

1. QT延长的发生： 120例患者中，23例(19.2%)出现ΔQTcF≥60 ms，10例(8.3%)同时出现QTcF≥500 ms,其中 6例(5.0%)在应用贝达喹啉期间出现(1例12周时、1例16周时、3例20周时、1例28周时)，依据研究方案及时停用贝达喹啉及相关药品。39例延长贝达喹啉使用至36周者，其中5例(12.8%)出现ΔQTcF≥60 ms且均发生于24周后，未出现QTcF≥500 ms的患者。所有患者在观察期间均未出现室性心律失常。

2. 治疗前后不同时间点QTcF值的变化： 120例患者QTcF值随贝达喹啉使用时间的增加而逐渐增大。在使用贝达喹啉至第20周末时达到高峰[(425.45±9.27) ms]，且此前各监测时间点QTcF值与基线比较，差异均有统计学意义，见表2。之后QTcF值逐渐下降，完成贝达喹啉疗程后继续观察12个月。在完成贝达喹啉疗程后的6个月期间，心电图QTcF平均值在第36周和48周分别为(419.10±31.38) ms和(419.60±27.74) ms，与基线比较差异均仍有统计学意义(治疗36周末，t=3.698,P=0.000；治疗48周末，t=2.79,P=0.007)。QTcF平均值在完成贝达喹啉疗程后的6-12个月期间与基线比较差异无统计学意义[治疗60周末，QTcF值为(409.70±19.60) ms(t=0.759,P=0.453)；治疗72周末，QTcF值为(412.77±15.96) ms(t=2.051,P=0.051)]。

表1 不同年龄、性别、BMI、耐药类型患者基线QTcF值的比较

3.心电图QT延长相关因素分析:对120例患者资料的单因素分析结果显示，心电图QT延长仅与患者年龄(P=0.001)有关(表3)。进一步行多因素分析，以QT是否延长作为因变量，患者年龄、性别、BMI、耐药类型及方案中是否含其他可致QT延长的药品作为协变量，上述各分类变量界限值赋值见表4。≥45岁年龄组MDR/RR-TB患者出现心电图QT延长的风险是18～<45岁年龄组患者的4.473倍(95%CI：1.614～12.401，P=0.004)(表5)。

表2 本组患者应用贝达喹啉及其疗程结束后随访12个月期间QTcF值的变化

注a：治疗时间指服用贝达喹啉药品首剂日期算起

表3 本组患者出现QT延长(QTcF≥500 ms和/或QTcF≥60 ms)的单因素分析

注a：采用Fisher精确概率检验

表4 logistic回归分析变量赋值表

表5 本组患者出现QT延长的logistic回归分析结果

讨 论

WHO[1]估算2018年我国MDR/RR-TB发病数约6.6万例，占全球估算发病数的14%，居全球MDR-TB高负担国家第二位；MDR/RR-TB治疗成功率为52%，略低于全球平均水平。贝达喹啉是一种二芳基喹啉类药物，通过抑制分枝杆菌5′-腺苷三磷酸合成酶发挥抗菌及杀菌作用，是近40多年来第一个全新机制的抗结核药品。围绕贝达喹啉开展的包括替代注射剂、缩短疗程及不同方案组合的探索性研究不断涌现[8-10]，荟萃研究显示[11]含贝达喹啉方案治疗的耐药结核病患者治疗成功率可达69.3%(95%CI：59.7%～78.2%)。依据抗结核新药贝达喹啉在各国应用获得的循证证据，其地位由WHO耐药结核病指南中D组(非核心药品)跃居至A组(核心药品)[2]。中国患者对贝达喹啉的可及得益于抗结核新药引入和保护项目，也正由于该项目的实施，中国在WHO 2019年年度报告的新药使用国中首次被标记为绿色。贝达喹啉为耐药患者治疗成功带来希望同时，需要警惕该药的不良反应，即引起QT延长。一项包含1303例患者的荟萃分析结果显示[5]，贝达喹啉临床使用中QT延长的发生率为10.6%，0.9%的患者因QT延长而停用贝达喹啉。

心电图QT间期是指QRS波群起点至T波终点的时间间隔，其反映了心室肌动作电位去极化和复极化的全过程[12]。QT是否延长取决于几个因素，包括性别、心率、心律，以及患者的生理和代谢状态等[13-14]，其中对QT影响的主要因素是心率。因此，本研究检测值采用QTcF。当QT延长时，左心室更容易受到早搏的影响(即去极化后的早期)，从而发生尖端扭转型室速(TdP)。TdP往往致心率达160～240次/min，且出现心悸、头晕、气短、晕厥等症状，常常在很短的时间内发展为心室纤颤，造成心脏性猝死。而绝大多数的TdP患者都发生在QTcF值超过500 ms的患者中[15-17]。国外研究表明，除贝达喹啉外，其他抗结核药品如氟喹诺酮类、氯法齐明和大环内酯类，也会导致QT延长[5,18-19]，而莫西沙星较其他氟喹诺酮更易导致QT延长[20]。

本研究对120例患者在贝达喹啉使用前、使用期间及贝达喹啉疗程结束后12个月期间监测QTcF值变化。未使用含贝达喹啉方案治疗基线时的QTcF值在不同年龄、性别、体质量指数和耐药类型组别间的差异无统计学意义。已知贝达喹啉的平均半衰期为5.5个月[21]，本研究结果显示随着贝达喹啉应用时间的增加，QTcF值逐渐增大。贝达喹啉疗程结束后6个月期间QTcF值仍显著高于基线值，考虑与贝达喹啉的半衰期有关。

按照研究方案，依据患者既往治疗史和最近DST结果给予个体化方案治疗，多数(107例，占89.2%)患者同时使用了贝达喹啉及至少1种可引起QT延长的抗结核药品。本研究中23例(19.2%)患者出现QT延长，其中10例(8.3%)同时伴有QTcF≥500 ms和ΔQTcF≥60 ms，且6例于贝达喹啉使用期间出现QT延长，而因此停用贝达喹啉及相关可致QT延长的药品。所有患者在观察期间均未出现室性心律失常，未出现TdP。WHO[11]荟萃多国应用贝达喹啉治疗耐药结核病研究，发现QTcF≥500 ms平均发生率为4.7%，其中来自对法国患者的研究显示该发生率高达17.8%；ΔQTcF≥60 ms平均发生率为14.8%，来自对阿美尼亚及格鲁吉亚患者的研究显示该发生率分别高达38.7%和26.7%。不同国家在应用含贝达喹啉方案治疗耐药结核病过程中QT延长的发生率不同，可能与患者纳入标准、患者并发心血管疾患、背景方案组成及种族间差异有关，尚需做进一步研究证实。李凤丽等[22]的研究显示，在MDR-TB患者中应用含莫西沙星和克拉霉素方案治疗时QT延长的发生率为22.2%，而含左氧氟沙星的治疗方案其发生率仅为6.3%。

来自韩国的研究发现，使用1种、2种及3种可致QT延长的药品相应的QT间期增加值分别为27.0、30.1和40.3 ms，但QT延长与使用可致QT延长药品的数量无相关性[23]，与本研究的结果一致。一项比较QT延长者与未延长者的回顾性研究[24]表明，年龄及心率与ΔQTcF≥60 ms显著相关；我们的研究亦发现QT延长与年龄显著相关，45岁及以上患者易出现QT延长。近来，关于另外一种可引起QT延长的抗结核新药德拉马尼与贝达喹啉联合使用时对QT间期影响的研究颇受关注。Olayanju等[25]比较含这2种新药的方案与仅含贝达喹啉方案进行治疗的研究显示，德拉马尼与贝达喹啉联用会延长患者的QT间期，且显著提高出现ΔQTcF≥60 ms患者的比例，但未见患者出现心脏相关症状或出现QTcF≥500 ms者，表明可致QT延长药品联用虽然会导致患者的QT延长，但发生严重心脏事件的概率很低，提示这些药物在治疗MDR/RR-TB时联合使用是比较安全的，但需加强心电图监测；该研究亦发现年龄增加是发生QT延长的独立危险因素，与本研究发现一致。此外，已知电解质紊乱如低钾血症、低镁血症和低钙血症通过直接作用于心脏传导系统的离子门控通道可提高QT延长的风险[26]，但是本研究在观察期内的患者均未出现上述情况。

WHO[2]整合版耐药结核病治疗指南将莫西沙星、贝达喹啉和氯法齐明列为MDR/RR-TB治疗的首选及次选药物，然而根据CredibleMeds.org(该网站由美国FDA授权，以提供在线资源促进全球药品安全使用为宗旨，其数据库中以权威公布的可致QT延长的药品清单而著称)，莫西沙星为明确会造成TdP的药品，贝达喹啉与氯法齐明为可能会造成TdP的药品，因此联合使用这些药品治疗MDR/RR-TB时，对于患者QT延长问题要引起重视，充分评估治疗方案的获益和风险，并主动进行药品的安全性监测，以提早发现可能发生心脏事件的风险因素并采取对应措施，以保障患者用药安全。根据上述研究者在临床中获得的经验，建议对于应用贝达喹啉的患者，应该密切监测心电图直至贝达喹啉疗程结束后6个月。治疗过程中若出现患者QTcF≥450 ms，需每周进行心电图复查，直至QTcF降至450 ms以下。如果出现QTcF≥500 ms，需在2 h内进行心电图复查；若QTcF<500 ms，可继续应用贝达喹啉；若仍≥500 ms，需停用贝达喹啉，且同时停用可能导致QT延长的其他药物，如氯法齐明、莫西沙星、左氧氟沙星。后者情况下应该当QTcF处于450～500 ms之间时，可试着加用左氧氟沙星，氯法齐明，但不再建议应用莫西沙星。一旦出现TdP，需与心内科医师密切合作，进行心脏除颤。

本研究还存在以下不足之处：(1)由于该研究为前瞻性研究，部分患者尚未完成贝达喹啉及整个耐药化疗方案的治疗疗程，更多时间点的QTcF检测值及相关资料仍在收集中；(2)QT延长的影响因素较多，除使用可致QT延长的药物外，电解质紊乱、既往心脏疾患、甲状腺功能异常及低蛋白血症等均可能是影响因素，但本研究在设计之初未能包含相关的全部因素；(3) 本研究未设置不含贝达喹啉的对照组，因而无法获得单纯由贝达喹啉导致QT延长的影响因素。

志谢本院流行病学研究室康万里老师对本研究统计学处理进行了悉心指导。