贝达喹啉药代动力学和药物相互作用研究进展

聂文娟 周文强 初乃惠

结核病是由结核分枝杆菌引起的传染病，根据患者所感染结核分枝杆菌对抗结核药物的敏感性可分为敏感结核病和耐药结核病[1-2]。当结核分枝杆菌对至少两种一线抗结核药物(异烟肼和利福平)同时耐药时为耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)；当对除了异烟肼、利福平和氟喹诺酮类药物耐药外，还包括对贝达喹啉或利奈唑胺中任一药物耐药时，即为广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)。贝达喹啉是一种新型抗结核药物，美国食品药品监督管理局批准可与其他耐多药结核病药物联合使用治疗耐多药结核病。鉴于部分临床医生对其药代动力学尤其药物相互作用方面内容了解有限，笔者收集已发表的有关贝达喹啉药代动力学文献进行深入总结和阐述，希望有助于指导临床医生用药。

一、药代动力学基本信息

贝达喹啉通常使用疗程为6个月，口服给药，建议使用剂量为每日1次每次400 mg，2周后改为每周3次每次200 mg，总疗程持续24周(每周总剂量600 mg)[3-4]。贝达喹啉的半衰期为4～5个月，建议在停止其他药物治疗方案前4～5个月中断使用，以减少或避免长时间暴露于单一、低药物浓度下产生的获得性耐药[5]。

贝达喹啉吸收良好，在给药后4～6 h内达到最大血浆浓度[4]。在治疗剂量范围内，随着剂量的增加，暴露量成比例增加。它与血浆蛋白高度结合(>99.9%)，广泛分布于组织中，但脑脊液渗透性较低[5]。贝达喹啉主要通过细胞色素450(CYP)3A4进行肝脏代谢，此外，CYP2C8和CYP2C19也参与代谢[6]。CYP将贝达喹啉在肝内氧化降解为N-单去甲基代谢物(M2)，M2是贝达喹啉的活性代谢产物，其活性约为母体化合物的5倍，故使用影响贝达喹啉代谢的其他药物(即酶抑制剂或酶诱导剂)时可能导致药物相互作用，需要避免同时使用或通过减少或增加用药剂量来维持方案的有效性和安全性。贝达喹啉主要通过粪便排泄，终端半衰期大约164 d(M2为154 d)[4]。

作为治疗耐药结核病的核心药物，贝达喹啉显示出良好的疗效和临床治疗成功率[3-4]，但在治疗过程中应注意监测其不良反应的发生[3]。贝达喹啉可能会导致心脏毒性和肝毒性，且在肝肾功能严重损伤的情况下谨慎使用。长期服用贝达喹啉的患者一般耐受良好，最常见的不良反应之一是心电图QT间期增加，从而导致异常的甚至可能致命的心律失常。轻中度肾脏疾病对贝达喹啉的药代动力学无影响，中度肝肾损伤患者无需调整用药方案，但重度肝肾损伤患者需谨慎使用[3]。

二、群体药代动力学和协变量影响

贝达喹啉为剂量依赖型，半衰期较长。朱慧等[7]检测了服用贝达喹啉的中国结核病患者，服药剂量为每日400 mg时，贝达喹啉峰浓度为3.17(1.48，4.82) pg/ml，谷浓度为1.12(0.22，2.32) pg/ml；服药剂量为200 mg/次，每周3次时，贝达喹啉峰浓度为2.01(0.70，3.97) pg/ml，谷浓度为0.65(0.19，1.12) pg/ml，样本血药浓度均在检测范围内(0.1～5.0 pg/ml)。Tsuyuguchi等[8]评估了贝达喹啉和其代谢产物M2在耐多药结核病患者中的药代动力学指标，结果发现贝达喹啉血浆最大浓度(Cmax)在给药后4～6 h内达到，与贝达喹啉全球Ⅱ期临床研究结果相比，日本患者贝达喹啉暴露量略高，且没有因暴露量升高发生更多更严重不良反应。除此之外，贝达喹啉和M2血浆中位浓度分别为1264(910，2244) ng/ml和252(134，290) ng/ml，除1例患者外，所有患者血浆贝达喹啉浓度均>600 ng/ml。

Salinger等[9]希望探索不同的服药方法，从而获得更好的有效性和更便捷的服药方法，其中在前2个月内贝达喹啉的服用剂量为每日1次每次200 mg，后4个月为每日1次每次100 mg，可能会获得与药物说明类似的体内暴露水平，该服药方法目前正在临床验证过程中。

因贝达喹啉与血浆蛋白高度结合，为了了解包括白蛋白在内等不同特征因素对贝达喹啉药代动力学的影响，Svensson 等[10]研究了患者体内白蛋白和体质量水平与贝达喹啉和代谢产物M2药代动力学的相关性，结果发现335例耐多药结核病患者中，体质量和白蛋白显著影响贝达喹啉和M2水平。Alghamdi等[11]也进行了影响贝达喹啉暴露的协变量评估，共有63例患者接受贝达喹啉治疗，结果发现体质量每增加10 kg，贝达喹啉最低血药浓度下降0.12 mg/L(P=0.0011)。另一项包含480例患者的贝达喹啉Ⅰ期和Ⅱ期临床试验群体药代动力学数据[12]显示，女性患者表观分布体积相较平均值减少约15%，黑人患者表观清除率相较平均值增加约50%，但将不同人种和不同性别进行分层比较后，最终治疗结局差异无统计学意义。

三、暴露-反应关系

贝达喹啉在治疗剂量范围内，随着剂量的增加，暴露量成比例增加。为了了解贝达喹啉服用剂量与治疗效果的关系，Svensson和Karlsson[13]使用非线性混合效应方法分析贝达喹啉Ⅱb期实验数据，结果发现使用贝达喹啉会显著影响分枝杆菌负荷减少，且随着贝达喹啉暴露量增加，痰培养阴转率提高。Tanneau等[14]对以上模型进行验证，进一步明确贝达喹啉的暴露-反应关系，即贝达喹啉浓度越高，细菌负荷下降越快。可见，在使用标准给药方案治疗结核病过程中，因不同因素导致影响贝达喹啉暴露水平的变化，可能与不同治疗结局相关，通过优化给药剂量可能有助于提高结核病的治疗效果。

四、药物相互作用

利福平和利福喷丁是已知细胞色素P450(Cytochrome P450 proteins)酶诱导剂，理论上来说，与贝达喹啉合用可降低其暴露水平进而影响疗效，当贝达喹啉与利福霉素类药物或其他引起或抑制CYP3A4的药物同时使用，应监测血清药物水平，以确保充分的治疗，并将获得性耐药的风险降到最低。Winter等[15]招募32名健康志愿者评估贝达喹啉与利福霉素类药物相互作用，参与者在第一阶段接受400 mg贝达喹啉后进行28 d洗脱期后接受每日利福喷丁600 mg或利福平600 mg，持续21 d，并在第10天开始同时服用400 mg贝达喹啉。结果显示，使用利福喷丁时贝达喹啉Cmax和药时曲线下面积(AUC0～inf，即从给药开始到理论外推无穷远时间的AUC)分别为未服用利福喷丁状态下的62.2%(90%CI:53.4%～72.5%)和44.5%(90%CI：40.1%～49.4%)；使用利福平时贝达喹啉Cmax和AUC0～inf分别为未服用利福平状态下的60.2%(90%CI：52.0%～69.8%)和47.3%(90%CI：41.5%～54.0%)。另一项研究再次验证了利福霉素类药物对贝达喹啉暴露水平的影响，Svensson等[16]根据Ⅰ期临床试验数据比较单独服用贝达喹啉和与利福平或利福喷丁同服后药代动力学水平，结果显示，与利福霉素类药物同时使用后贝达喹啉稳态浓度降低约75%～79%，与利福平合用后贝达喹啉清除率增高约5倍，与利福喷丁合用后贝达喹啉清除率增高约4倍，其代谢物M2清除率影响与贝达喹啉相似。Healan等[17-18]评估了健康志愿者联合服用利福平和贝达喹啉后的药代动力学水平，共有33名参与者随机接受2种剂量利福平，参与者在第1天口服400 mg贝达喹啉，第29天服用第2次贝达喹啉400 mg，第20～41天参与者开始服用利福平(300 mg或600 mg)，结果同样显示利福平使贝达喹啉暴露量减少约45%，贝达喹啉清除率增加约24%(6.59～8.19 L/h)。可见，与利福霉素类药物合用会增加贝达喹啉的代谢水平，导致贝达喹啉体内药物浓度下降，故应避免同时服用贝达喹啉和利福霉素类药物。

在利福霉素类药物对贝达喹啉代谢产物M2的影响水平上，利福布汀对贝达喹啉暴露水平未显示明显影响，但在第1～29天，其代谢产物M2Cmax增加(48 ng/mlvs79 ng/ml，P<0.0001)，AUC0-inf增加(33 324 ng/mlvs21 635 ng/ml，P<0.0001)。同样，贝达喹啉与利福平合用时，M2Cmax增加(48 ng/mlvs102 ng/ml，P<0.0001)，AUC0-inf增加(24.579 ng/mlvs9194 ng/ml)，半衰期减少(855 hvs216 h，P<0.0001)，表观清除率增加(20 ng/hvs49 ng/h，P<0.0001)。尽管临床意义尚不清楚，但代谢物M2暴露水平增加与贝达喹啉叠加增强疗效的同时，可能导致患者面临更多不良反应发生风险。

为了了解HIV感染人群合并结核病后治疗方案的选择，多项研究开展了贝达喹啉与抗逆转录病毒药物的相互作用。Dooley等[19]对贝达喹啉与依法韦伦的相互作用展开研究，33名健康受试者服用1次贝达喹啉400 mg后，在稳态下服用依法韦伦，与依法韦伦合用时贝达喹啉药时曲线下面积与单用贝达喹啉时的比值为0.82(90%CI：0.75～0.89)，Cmax比值为1.00(90%CI：0.88～1.13)，无明显差异。而另一项研究亦对依法韦伦与贝达喹啉的药代动力学相互作用进行了分析[20]，结果显示与单次给药相比，联合给药时贝达喹啉和代谢产物M2的稳态浓度降低52%，故建议改用其他抗逆转录病毒药物(如奈韦拉平)与贝达喹啉合用。但也有研究指出，改用奈韦拉平可能会降低患者依从性并影响HIV感染者治疗效果[21]。因此，需要进一步研究确定同时服用依法韦伦和贝达喹啉患者的最佳用药剂量和用药方案。Svensson等[22]研究了贝达喹啉联合服用洛匹那韦-利托那韦或奈韦拉平后的药物相互作用情况，其中奈韦拉平与贝达喹啉合用时未观察到明显改变；而在与洛匹那韦-利托那韦合用时，贝达喹啉和M2的清除率分别降低了35%和58%，使贝达喹啉和M2的暴露量分别增加了2～3倍。基于以上结果，奈韦拉平被认为是可与贝达喹啉合用的抗逆转录病毒药物。

由于氯法齐明是CYP3A4抑制剂，贝达喹啉是CYP3A4底物，因此有学者认为与氯法齐明合用可能存在PK药物相互作用，致贝达喹啉暴露增加，进而增加贝达喹啉毒性，然而研究结果未发现贝达喹啉和氯法齐明在PK-药物相互作用方面差异有统计学意义[23]。

五、贝达喹啉类似物药代动力学研究

新化合物WX-081(通用名舒达吡啶)是我国第一个结核病领域1.1类创新药，口服制剂，通过贝达喹啉化学结构改造优化获得，通过抑制ATP合成酶影响结核分枝杆菌生长。前期研究结果显示WX-081对药物敏感结核病和耐药结核病的体外和体内活性与贝达喹啉相似。WX-081最大药物浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)随剂量增加而增加，口服和静脉注射的血浆半衰期没有显著差异。除此之外，为了评估WX-081与QT间期延长的相关性，对4种化合物即贝达喹啉、贝达喹啉代谢物M2、WX-081及WX-081 代谢物M3，进行了人体乙醚相关(hERG)离子通道体外分析，结果显示贝达喹啉和WX-081的拮抗剂半抑制浓度IC50分别为>30.00 μM和>30.00 μM，与编码钾离子通道基因(a human ether-á-go-go-related，hERG)影响无关，潜在QT间期延长来自代谢产物，M2和M3的拮抗剂半抑制浓度IC50分别为1.73 μM和1.89 μM，口服WX-081后没有出现与之相关的心电图变化[24]。

六、总结与展望

本研究阐述了贝达喹啉的暴露与治疗效果关系，以及协变量对药代动力学参数的影响。结果显示体质量、白蛋白、性别或年龄等因素可能影响贝达喹啉的药代动力学水平；贝达喹啉与利福霉素类药物合用时可能导致暴露降低，故建议尽可能避免同时用药。尽管目前有指导意见推荐当患者需要同时使用抗逆转录病毒药物和抗结核治疗时用依法韦伦替代奈韦拉平，但仍可以考虑其他抗逆转录病毒药物如整合酶链转移抑制剂。

利益冲突所有作者均声明无利益冲突

作者贡献聂文娟：设计和撰写论文；周文强：查阅文献；初乃惠：指导和审阅论文