结核病患者营养素缺乏临床特征研究进展

姜丽 张晓强 刘伶俐 王晗 刘峰 李智越 沈生荣

结核病患者基础代谢率高，能量消耗大，同时长期服用抗结核药品易导致胃肠功能紊乱，食欲减退，膳食营养摄入不足，极易出现营养不良。世界卫生组织[1]2019年全球结核病报告估算，2018年全球1040万例新发结核病患者中，约有190万例存在营养不良，占18.3%。另外，营养不良会影响机体免疫功能，增加患者从结核潜伏感染发展为活动性结核病的风险。Sinha等[2]研究表明，约70%～90%的感染者可依靠免疫系统避免结核病的发生。但当出现营养不良时，削弱的机体免疫功能无法抵抗结核分枝杆菌的侵袭，感染易失控，患者就会由结核潜伏感染进展为活动性结核病[3]。因此，对于结核病发展的各个阶段，营养干预均十分必要，必须加以重视。笔者旨在对结核病患者的各种营养素缺乏临床特征进行讨论，为结核病患者的各类营养素的补充提供明确的思路和目标。

结核病患者宏量营养素缺乏的临床特征

结核病是一种慢性消耗性疾病，由于病程迁延，机体长期处于消耗状态。蛋白质作为机体生命活动的物质基础，是首先被消耗的对象，患者易出现蛋白质和能量供应不足，以及蛋白质和氨基酸代谢异常[4]。

有研究显示，肺结核患者普遍存在血清白蛋白水平下降的情况，在肺结核并发HIV感染的患者中血清白蛋白下降情况更为严重。结核病患者的院内死亡率与患者的低血清白蛋白水平明显相关[5]，患者低蛋白血症的状况应引起临床重视。严重蛋白质-能量营养不良与患者疾病进展的相关性可能与营养不良导致胸腺和外周淋巴器官萎缩，CD4/CD8比值下降，CD25、CD27表达下调及白细胞介素2(IL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)的产生减少，机体抗结核分枝杆菌感染能力被大大削弱有关。同时，通过对比健康人群和结核病患者血清或血浆中氨基酸水平，发现结核病患者存在明显的氨基酸水平异常情况，如苏氨酸、甘氨酸、丝氨酸、蛋氨酸水平下降，谷氨酸水平升高[6-8]。

针对结核病患者蛋白质供应不足、氨基酸水平变化异常的现象，可以通过积极调整饮食结构、补充外源性蛋白质和氨基酸或特定营养粉的方法，达到改善目的。在2004—2011年间，有4项随机对照临床试验研究了蛋白质-能量等营养补充对结核病治疗的干预效果(表1)，试验提供了每日1799～3893 kJ和18.0～37.5 g蛋白质的营养补充；较为一致的结果是：接受营养干预的患者在第6～8周时体质量均获得了2～6 kg的增加，入组结核病患者的身体机能和生活质量在接受治疗期间都得到了改善。虽然以上研究仍存在不足，如未跟踪到长期营养治疗后的结核病的复发率及死亡率，但结果说明食源性的蛋白质-能量补充摄入可改善患者的营养状况或生活质量。为维持氮平衡、降低因能量减少导致的蛋白质合成能力降低，常规蛋白质补充量一般在1.0～1.5 g·kg-1·d-1范围内，其中尤其要注意氨基酸的消化率与利用率，在合理范围内增加必需氨基酸尤其是亮氨酸的摄入量。另外，对于结核病并发肌肉减少症的患者，注意蛋白质和氨基酸的摄取，适当提高蛋白质补充量可以使患者获益更多。对于糖尿病并发结核病的患者，需注意调整饮食和营养结构，一方面维持血糖水平正常，另一方面提供疾病恢复所需营养，进而延缓病情进展，促进患者康复。多项研究表明，提高糖尿病并发结核病患者饮食中蛋白质摄入比例(主要是优质蛋白质)，可获得较对照组更高的痰菌阴转率等疗效[9-11]。

碳水化合物是人体的主要供能物质，对于营养不良的结核病患者，疾病使机体处于营养剧烈消耗的状态，故一般不对碳水化合物的摄入量加以控制。根据世界卫生组织[16]相关指南推荐，碳水化合物的摄入在整体能量供给中应该占45%～65%。但是对于肺结核并发糖尿病的患者，需要对碳水化合物的每日供给量进行限制。另外，要注意活动性结核病患者，以及存在中度营养不良或体质量增加不足的孕妇，应根据需要向她们提供当地可获得的营养丰富或强化的补充食品，以使她们在妊娠中期和晚期体质量平均每周至少增加约300 g[1]。

结核病患者肺内脂质含量明显增加，而外周血内胆固醇含量明显降低[17]。结核病患者常出现明显的血脂异常，表现为血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇水平降低，且低胆固醇血症在患者中较为普遍，与患者死亡率高度相关[18]。脂质在结核分枝杆菌的生长、代谢及与宿主的相互作用中扮演非常重要的角色[19]。有研究发现，素食者的结核易感性较高，与机体营养不平衡、脂肪摄入不足可能有关[20]。郑秀丽等[21]于2018年开始进行一项临床试验，采用随机数字表法对患者进行分组，对照组采用常规饮食辅助治疗疾病，每天摄取胆固醇250 mg，并告知患者治疗期间需要注意的事项等，实验组实施高胆固醇饮食辅助治疗及饮食指导，给予胆固醇700 mg/d，分3次进食，血脂正常后暂停高胆固醇饮食，只予常规饮食。在辅助治疗前，对照组和实验组血脂数值和血清白蛋白对比差异无统计学意义，在辅助治疗2、4、6周后实验组血脂数值均高于对照组，差异均有统计学意义；两组患者在辅助治疗完成后，不同时间点痰菌阴转率均明显提高，但实验组患者的痰菌阴转率均明显高于对照组，实验组患者胸部X线摄影显示病灶吸收率均高于对照组，差异均有统计学意义。研究结果还显示，实验组给予高胆固醇饮食辅助治疗后，患者的血脂、血清白蛋白数值均明显高于对照组，实验组患者的痰菌阴转率、病灶吸收率均高于对照组，充分肯定了高胆固醇饮食辅助治疗的临床价值。其原因主要是由于高胆固醇饮食配合常规治疗方案能够使患者的病情得到快速改善，减少排菌并减少传染性，对于病灶吸收具有积极意义。

表1 蛋白质和能量补充对结核病治疗的影响

结核病患者维生素缺乏的临床特征

维生素A缺乏现象普遍存在于结核病高负担的中低收入国家。Aibana等[22]研究显示，维生素A缺乏能够强烈预测结核病患者家庭接触人员的结核病发病风险，因而对结核病高危人群补充维生素A不失为预防结核病的一种有效手段。维生素A也是结核病患者普遍缺乏的维生素之一，结核病患者尤其是结核病并发HIV感染的患者，血清维生素A水平明显低于正常水平[23-25]。补充维生素A可强化结核病患者的免疫应答，从而降低结核病的发病率与死亡率[26]。

新发肺结核患者在确诊时血浆吡哆醛(维生素B6的组成成分之一)水平通常低于正常水平。如果患者服用异烟肼(维生素B6在体内以磷酸酯的形式存在)，会抑制吡哆醛的磷酸化，进而导致维生素B6的排泄量增加[27]，造成患者体内维生素B6水平进一步下降，出现麻木、疼痛和足部烧灼感等症状[28]。对于大剂量使用异烟肼治疗(0.5～0.7 g/次，2次/周)者，或消化吸收功能障碍、妊娠或糖尿病并发结核病患者，应考虑加服维生素B6，以防止异烟肼造成的不良反应。常规口服维生素B6不会影响异烟肼的抗菌作用[29]。

除此之外，结核病的发生与低维生素C摄入、低血浆维生素C浓度存在相关性[30]。结核病患者尿液中维生素C水平也较健康人低，结核病患者体内维生素C缺乏是一种普遍现象。另外，维生素C可保护宿主免受结核分枝杆菌感染时产生的活性氧和活性氮自由基的侵害。维生素C遭遇结核分枝杆菌后，可通过Fenton反应和Haber-Weiss反应将铁还原为亚铁离子，在氧存在下生成超氧化物、过氧化氢和羟基自由基，损伤结核分枝杆菌的DNA和脂质，从而抑制其生长。李新庆等[31]使用高剂量维生素C(注射或口服，1 g/d)辅助治疗继发性肺结核，3个月后维生素C补充治疗组痰菌阴转率(83.8%)明显高于对照组(56.2%)。值得注意的是，维生素C不宜与异烟肼同时服用，否则会发生相互作用，降低抑菌率[32]，不利于体内结核分枝杆菌的清除。

一项荟萃分析显示，体内维生素D水平较低的人群罹患肺结核的风险明显增加，血清维生素D水平≤25 nmol/L与肺结核风险的增加明显相关，维生素D水平在26～50 nmol/L 之间的人群存在罹患肺结核的潜在高风险[33]。50%以上的肺结核患者存在维生素D缺乏，该种缺乏多是因体内合成不足(饮食结构改变、紫外线照射减少等)、抗结核药品抑制及感染结核分枝杆菌诱导代谢紊乱引起的。此前有研究表明，维生素D可在体外抑制细胞内结核分枝杆菌的生长，可诱导参与抗结核的第一道防线——抗菌肽的表达[34]。足够剂量的维生素 D 可缩短肺结核治疗疗程和痰菌阴转时间，使结核分枝杆菌更快地从体内被清除。多项临床研究表明[35-36]，将维生素D加入正规抗结核药品治疗方案后，痰菌阴转率及影像学检查病灶改善情况均可获得明显提高。然而，有学者表示对不缺乏维生素D的个体补充维生素D反而会增加患肺结核的风险。在格陵兰岛进行的一项研究显示，与维生素D浓度在75～140 nmol/L之间的个体相比，浓度<75 nmol/L或>140 nmol/L的个体罹患活动性肺结核的风险更高(P=0.003)[37]。综上，应首先对患者维生素D缺乏情况进行评估，对维生素D浓度不足的个体进行补充维生素D治疗可使患者获益。

结核病患者部分矿物质缺乏的临床特征

锌在细胞代谢和免疫中起着基础性作用，是蛋白质和生物膜的重要组成部分。结核病患者血清锌浓度普遍偏低[38-39]，降低的原因是由于锌-载体蛋白减少和锌转运蛋白(如金属硫蛋白)生成增多，使血清中锌重新分布于其他组织[40]。值得注意的是，并发HIV感染的结核病患者体内锌含量通常非常低，低锌血症、免疫反应受损与营养不良程度之间存在着非常重要的相关性[41]。在抗结核药品治疗的强化阶段，锌可能在巨噬细胞的防御机制中起着重要作用，另外锌可以促进维生素A代谢和抑制炎症状态下产生的自由基对细胞膜造成的损伤。因此，对结核病患者补充锌尤为重要。

硒的主要功能是作为谷胱甘肽过氧化物酶的一个组成部分，维持免疫功能，保护细胞免受氧化损伤。结核病患者血清硒含量明显降低，低血清硒的HIV感染者更容易患结核病[42]。补充硒可刺激谷胱甘肽过氧化物酶的活性，降低HIV-1感染细胞系中核因子κB(nuclear factorkappa-B，NF-κB)的活化。食源性补充含硒的复合营养剂可以加入到结核病的辅助治疗方案中。

血清铁蛋白是急性期反应物，当免疫系统对感染做出应答时，血清铁蛋白会增加。肺结核患者的摄铁量和致死风险呈正比，高铁摄入将使结核病恶化。这是因为铁是结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞内生长繁殖的必要条件，结核分枝杆菌细胞内自身缺铁，需要从巨噬细胞中获得铁以维持自身生长、繁殖和分化。研究者分别用高铁饲料和正常饲料喂养已被结核分枝杆菌感染的小鼠，发现高铁饲料喂养的结核分枝杆菌感染小鼠死亡率高于正常饲料喂养组。高铁饲料喂养的小鼠对结核分枝杆菌更敏感，而限制铁的摄入可以延缓结核分枝杆菌的生长[43]。综上分析，结核病患者对铁的补充应该慎重。

自1931年起便有研究陆续发现结核病患者血钙异常，主要是钙含量的异常升高。瑞典、美国、希腊及马来西亚等国学者研究发现，结核病患者中高钙血症约占16%～28%[44]。结核病患者的高钙血症可能是由维生素D介导的，对于这类患有高钙血症的患者，不适合补充维生素D进行抗结核治疗。利福平和异烟肼可能改变维生素D代谢物的浓度，从而降低高钙血症的程度。值得注意的是，对于妊娠期结核病患者，要注意微量营养素的补充，如对于钙摄入量较低的人群，建议补充钙作为产前护理的一部分，预防孕妇发生先兆子痫。

总结与展望

结核病患者营养素缺乏特征主要表现为，蛋白质和能量供应不足，蛋白质、氨基酸代谢异常，血脂异常，低胆固醇血症，维生素A、维生素B6、维生素C普遍缺乏，50%以上的患者存在维生素D缺乏[45-50]，血清锌、硒浓度普遍偏低，高血钙症结核病患者约占16%～28%[51-52]，急性期血清铁蛋白会增加。

应加强对结核病患者的营养筛查，积极调整饮食结构，补充外源性蛋白质和氨基酸或特定营养粉的方法，达到改善目的。在2004—2011年间有4项随机对照临床试验研究了蛋白质-能量等营养补充对结核病治疗的干预效果(表1)。试验提供了每日1799～3891 kJ和18.0～37.5 g蛋白质的营养补充，较为一致的结果是，接受营养干预的患者在第6～8周时均获得了2～6 kg的体质量增长，入组结核病患者的身体机能和生活质量在接受治疗期间都得到了改善。虽然以上研究仍存在不足，如未跟踪到长期营养治疗后的结核病复发率及死亡率，但结果说明食源性的蛋白质-能量补充摄入可改善患者的营养状态或生活质量。为维持氮平衡、降低因能量减少导致的蛋白质合成能力降低，常规蛋白质补充一般在1.0～1.5 g·kg-1·d-1的范围内，其中尤其要注意氨基酸的消化率与利用率，在合理范围内增加必需氨基酸尤其是亮氨酸的摄入量[15]。另外，对于结核病并发肌肉减少症的患者，应注意蛋白质和氨基酸的摄取，适当提高蛋白质补充量可以使患者获益更多。对于糖尿病并发结核病的患者，需注意调整饮食和营养结构，一方面维持血糖水平正常，另一方面提供疾病恢复所需营养，进而延缓病情进展，促进患者康复。

结合上述营养素缺乏特征，提示结核病患者营养补充应注意以下几个方面：(1)为了满足结核病患者高代谢环境下维持机体基础生命活动的需要，提高结核病患者的蛋白质-能量摄入，食源性的补充是必要的；具体方法有调整饮食结构，补充外源性蛋白质和氨基酸，补充特定营养粉，在合理范围内增加必需氨基酸尤其是亮氨酸的摄入等。糖尿病并发结核病患者尤其要注意提高饮食中优质蛋白质的摄入比例。另外，除糖尿病患者外，一般不对碳水化合物的摄入量加以控制，并适当提高结核病患者的胆固醇摄入量。(2)结核病患者往往伴随体内维生素含量的异常，特别是在早期患者中，虽然有研究表明这种异常在抗结核药品治疗后期可以自主恢复正常，但笔者认为通过适当的补充维生素A、B6、C可以促进患者恢复，缩短恢复时间。需要注意的是抗结核药品异烟肼的使用与维生素B6、C之间的影响作用，即使用异烟肼可能会导致患者维生素B6的排泄量增加及出现周围神经性病变，故特别建议结核病患者要补充维生素B6；而维生素C会影响异烟肼对结核分枝杆菌的抑菌率，故维生素C与异烟肼不宜同时服用。另外，建议对低维生素D水平的结核病患者补充维生素D。(3)补充锌和硒可以使结核病患者获益，但对铁的补充应该慎重。需要注意的是，部分矿物质与维生素之间存在潜在联动关系，如维生素D的代谢与钙的吸收相互促进，维生素A的代谢与锌的吸收相互促进，在针对结核病患者制定营养计划时需要综合考虑以上因素。

随着中国居民平均生活水平的提高，以及临床营养学的发展，营养尤其是特殊疾病下的营养补充，越来越受到不同疾病研究领域的重视[53]。比如在肝病领域，近年来国内外先后出台指南，为肝病患者的临床营养管理给予了具体指导；在肿瘤领域，营养治疗甚至被认为是继放疗、化疗、手术治疗后，肿瘤治疗的第四大治疗手段。值得注意的是，结核病的营养管理也开始被重视起来。2013年世界卫生组织发布指南[16]，2020年中华医学会结核病学分会重症专业委员会发布的专家共识[54]。但是笔者发现，结核病患者的具体营养素需求的相关研究普遍存在证据陈旧、研究系统性缺乏的问题，来自高质量试验的证据不足，无法就营养补充对活动性肺结核患者死亡率、治愈率或治疗完成率的影响得出确切结论，迫切需要继续对各种营养素进行临床应用研究，完成循证医学证据的收集，以帮助结核病患者改善营养状况，促进患者尽快痊愈。