万古霉素在新生儿感染性疾病应用中的研究进展

段心雨 韦红

[摘要]万古霉素作为特殊使用级抗菌药物，在重症感染的治疗中发挥着重要作用，是治疗革兰阳性菌严重感染的首选药物，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。新生儿感染性疾病发病率高、病情严重，耐药性革兰阳性菌感染增多，应用万古霉素越来越广泛，但仍存在若干问题。新生儿是特殊群体，肾脏等器官功能发育不成熟，其药物代谢动力学独特，个体差异大，目前给药方案、疗效与安全性等仍有较多未知。近年来万古霉素在新生儿的临床应用得到医药界的高度关注。本文就万古霉素在新生儿感染性疾病中的應用进展作一综述。

[关键词]万古霉素;新生儿;革兰阳性菌;药动学;不良反应

[中图分类号] R969          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）5（c）-0044-04

Research advances in the application of Vancomycin in neonatal infectious diseases

DUAN Xin-yu   WEI Hong

Department of Neonatology， Children′s Hospital of Chongqing Medical University， China Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders， National Clinical Research Center for Child Health and Disorders， China International Science and Technology Cooperation Base of Child development and Critical Disorders， Chongqing Key Laboratory of Pediatrics， Chongqing   400014， China

[Abstract] Vancomycin， as a special-use antibacterial drug， plays an important role in the treatment of severe infections. It is the first choice for critical infections caused by Gram-positive bacteria， especially Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. The incidence of serious infectious disease is high in newborns and recently Gram-positive bacterial infections are increasing， the application of Vancomycin in pediatrics is becoming more and more widespread， but there are still some problems. Newborns are a special group， whose functions of kidney and other organs are immature， their pharmacokinetics is unique， and the individual differences are significant. At present， the optimal dosing regimen， efficacy and safety of Vancomycin in neonates still lack consensus. In recent years， the clinical application of Vancomycin in neonates has attracted great attention in the medical fields， and this article reviews the advances in the application of Vancomycin in neonatal infectious diseases.

[Key words] Vancomycin; Neonate; Gram-positive bacteria; Pharmacokinetics; Adverse reactions

新生儿感染性疾病严重危害新生儿生命健康，其中新生儿败血症是新生儿发病率和死亡率的主要原因[1-2]，尤其是早产儿和低出生体重儿[3]。革兰阳性菌是新生儿重症监护病房感染中最常见的病原菌，如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌等，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染可导致高发病率和死亡率[4]。上述病原菌可引发新生儿严重感染，常常存在多重耐药，万古霉素由于其良好的抗菌活性，被广泛用于疑似或确诊β内酰胺酶耐药革兰阳性菌感染的一线治疗。鉴于万古霉素在新生儿感染治疗中的广泛应用，本文就其临床应用进展作一综述。

1万古霉素结构特点与作用机制

万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，1953年首次从一种新放线菌“东方链霉菌”中发现并分离得到，1958年美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了其临床使用[5]。万古霉素结构复杂，为三环糖肽抗生素，分子式为C66N75C12N9O24，目前临床应用为其纯化产品——盐酸万古霉素。万古霉素通过阻止氮-乙酰氨基甲酸和氮-乙酰氨基葡萄糖肽亚基与肽聚糖基质结合，从而抑制细菌细胞壁肽聚糖合成的后期，而肽聚糖基质是革兰阳性菌细胞壁的结构成分[6]，因此对革兰阳性菌有强大的杀菌作用。此外还可以干扰RNA转录以及影响细胞膜通透性来发挥抗菌作用。目前主要用于耐药革兰阳性球菌及其他耐药凝固酶阴性葡萄球菌引发的严重感染[7]。

2新生儿万古霉素药动学特点

万古霉素是一种大型亲水分子，蛋白结合率为30%～55%，在新生儿主要通过静脉给药。因万古霉素在体内多以原型从肾脏排出，其药动学特征主要体现在分布与消除期。与成人药代动力学估计值相比，新生儿的中位分布容积更高，早产儿更为明显[8]，相比之下，经体表面积校正后，新生儿的万古霉素清除率明显低于成人[9]，这与新生儿细胞外液比值高及肾脏清除能力不成熟有关。已报道新生儿万古霉素分布容积波动于0.38～0.97 L/kg，清除率波动于0.63～1.4 ml/（kg·min），消除半衰期估计在3.5～9.0 h之间变化[10]，而早产儿波动于4.3～21.6 h[11]，但不同新生儿来源和机构报道有所差异。总体分布体积与成年人相差不大，但新生儿、尤其是早产儿的半衰期往往比成年人更长，反映出新生儿清除率较低。研究表明，胎龄、体重和肌酐清除率是影响新生儿药动学参数的主要因素[12-13]，新生儿万古霉素消除半衰期与日龄成负相关，与血肌酐成正相关。同时新生儿处于不断发育变化中，其万古霉素药动学的个体间和个体内变异大。

3万古霉素在新生儿感染性疾病中的应用

万古霉素是目前最受重视的新生儿抗生素之一，适用于MRSA及其他革兰阳性菌所致的严重感染，在重症感染患儿中的应用愈加广泛[14-15]。

3.1剂量建议与给药方式

万古霉素在新生儿的应用仍以经验性为主，关于最佳剂量尚未达成共识。国外关于新生儿万古霉素剂量建议各不相同，2004年De等[10]报道了17种不同的万古霉素给药方案，不同新生儿中心有各自不同的剂量推荐，参考意义不大。目前国内最新专家共识[5]推荐新生儿每次给药剂量10～15 mg/kg，给药频次与日龄相关，1周内每12小时给药1次，1周～1个月每8小时给药1次，每次静滴时间>60 min，显示与儿童及成人不同。而现有新生儿[16-17]、儿童重症者[18]等人群中的研究證实，仍有较多患儿沿用的万古霉素剂量无法使其达到指南推荐的目标血药浓度10～20 mg/L。对于重症复杂感染，如感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、骨髓炎等，国外指南美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）《MRSA指南》[19]推荐万古霉素目标谷浓度为15～20 mg/L，但仅针对由耐药金黄色葡萄球菌引起的复杂感染。由于新生儿给药剂量与谷浓度没有很好的线性关系，虽然也推荐上述较高靶浓度，但剂量建议保持不变。对于给药方式，万古霉素因其口服吸收效果差，主要是经静脉给药，可采取间断或持续输注，目前孰优孰劣尚存争议。现已有随机对照试验[20]比较了在成人连续与间断输注万古霉素的临床效果，结果肯定了连续输注的好处，但在新生儿中尚没有足够的万古霉素连续输注数据，不过最近有一项新生儿前瞻性随机对照研究[21]肯定了万古霉素连续输注的安全性，能更快达到稳态血药浓度，但临床有效性还有待进一步研究。目前临床上间断给药在新生儿中更普遍。

3.2血药浓度监测与临床疗效研究

万古霉素为时间依赖抗生素，治疗窗窄，血药浓度过高或过低均可导致不良后果。尤其在新生儿群体，药代动力学个体差异显著，建议常规进行血药浓度监测。血药浓度水平有峰浓度和谷浓度，后者更容易获得且较稳定，因此目前临床上主要是监测谷浓度。万古霉素血药谷浓度是指达到稳定状态后（第5次给药前30 min）测得的血药浓度[22]，是剂量调整的关键参考依据。虽然IDSA指南[19]提出药-时曲线下面积（area under the concentration-time curve，AUC）/最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）是评价万古霉素药效的最佳指标，AUC/MIC≥400时可获得更好的临床疗效和细菌学反应，但其研究基于成人MRSA肺部感染，尚未在儿童中得到验证，可能不适用于新生儿，需新生儿大样本临床研究进一步证实。现为了临床应用方便，一般以谷浓度作为参考。国内外很多学者就万古霉素谷浓度水平、临床疗效进了研究[23-27]，方法及结论不尽相同，尽管万古霉素治疗新生儿革兰阳性菌感染效果确切，临床总有效率高[27-28]，但多数显示谷浓度与疗效并非成正相关，单纯提高谷浓度水平并不能增加临床有效率，尤其是指南提出高谷浓度标准后，如Jeffres等[29]对于MRSA肺炎、Clemens等[24]对于MRSA脓毒症的研究均未发现谷浓度≥15 mg/L与<15 mg/L临床疗效差异有统计学意义。国内相关研究较少，大多为回顾性研究，且多数未排除混杂因素的影响，少数如张烁等[30]的研究通过最大限度矫正了年龄、MIC等混杂因素影响后仍显示万古霉素不同谷浓度水平时临床有效率及细菌清除率不变。目前关于谷浓度水平与临床疗效之间的确切关系尚有争议，且无论以10 mg/L还是15 mg/L为节点，多数研究并未发现疗效差异有统计学意义。

3.3万古霉素耐药问题

自1988年万古霉素耐药性肠球菌（Vancomycin-resistant Enterococci，VRE）在英国被首次发现以来，万古霉素耐药性细菌呈现出增长趋势，以肠球菌明显。国外在1999年的文献就有报道[31]VRE占肠球菌的23%。近年来国内某院耐万古霉素屎肠球菌占检出多重耐药菌的8.26%，已成为院内感染最常见病原菌之一[32]。2017年CHINET中国细菌耐药性监测数据显示[33]，多数革兰阳性菌对万古霉素敏感性较好，葡萄球菌属和链球菌属中未检出耐万古霉素菌株，但粪肠球菌和屎肠球菌有少数耐万古霉素菌株检出。近年来多项文献报道国内新生儿感染性疾病革兰阳性菌多重耐药现象严重，但均未发现对万古霉素耐药菌株[34-35]，表明目前万古霉素对新生儿革兰阳性菌感染仍有较好的抗菌活性。不过由于MRSA感染的不断增多与万古霉素的广泛应用，已经出现对其敏感性下降的MRSA菌株，包括万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌以及耐受性菌株[36]。

3.4不良反应

万古霉素常见不良反应有肾毒性、耳毒性、红人综合征、静脉炎等，在儿科与成人中的不良反应报告存在差异。目前关于肾损伤研究较多，据报道成人中万古霉素相关肾损伤发生率为1%～5%[21]，谷浓度升高可导致较高的肾毒性发生率[37]，但这种关系在新生儿人群中有限，新生儿中肾毒性报告较成人少，现目前肾损伤的报道常常见于有严重基础疾病者或联合使用其他肾毒性药物，如氨基糖苷类抗生素患儿。万古霉素在新生儿中的剂量-毒性关系尚不明确，但确有研究[38-39]表明高谷浓度更易导致肾损伤。耳毒性在新生儿受到重视，但是少见报道，可能与目前新生儿耳毒性的判断标准本身存在较大争议、也缺乏长期随访资料有关。此外，红人综合征、万古霉素相关血小板减少症在新生儿人群中也有报道[40-41]。

4小结与展望

新生儿感染性疾病发病率高、预后不良，万古霉素作为经典糖肽类抗菌药，广泛用于新生儿感染性疾病，被誉为“最后一道防线”。其在新生儿的给药可根据日龄、体重、肾功能和疾病类型等制定方案，建议常规进行血药浓度监测，同时需结合患儿实际病情变化及药动学参数改变及时调整治疗方案，以真正实现个体化给药。近年来万古霉素耐药性细菌呈增长趋势，且有肝肾毒性、耳毒性等严重不良反应，万古霉素的使用应倍加谨慎。因新生儿独特的药动学特点和显著的个体差异，万古霉素在儿科尤其是新生儿科中的应用仍存在较多问题，相关临床研究数据还不够，还需要更进一步研究来评估其最佳给药方案、疗效与安全性。

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（收稿日期：2020-02-25  本文编辑：任秀兰）

通讯作者：韦红（1972-），女，医学博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师，现任重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊治中心副主任、中华医学会重庆市医学会围生医学专业委员会委员兼秘书，曾赴美国印第安纳大学RILEY儿童医院访问学者，研究方向：新生儿感染与免疫、早产儿视网膜病变发病机制及危重新生儿临床分析，擅长新生儿急救/早产儿肺功能及新生儿坏死性小肠结肠炎诊治