脓毒症患者凝血功能异常与病情严重程度及预后关系分析

褚晓琼 张胜 蔡敏杰 洪广亮 赵光举 卢中秋

脓毒症是指由感染诱发的危及生命的器官功能障碍，由其导致的脓毒性休克和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是危重症治疗的难题，也是患者最重要的死亡原因之一[1]。脓毒症常伴有凝血功能异常，可表现为持续血栓形成、凝血因子消耗，最终呈现低凝状态，从微血管纤维蛋白沉积到显性血栓栓塞性病变，轻重不一。许多研究发现，脓毒症时炎症反应与凝血功能异常相互作用、相互促进，形成级联放大效应，凝血功能异常是脓毒症发生、发展和预后的重要影响因素[2-3]。关于脓毒症凝血功能异常的认识近年来不断的深化和修正，国内外有大量相关的临床和基础研究，Iba等[4]回顾性分析了1 498例脓毒症患者，发现年龄、性别、低血小板、高凝血酶原时间-国际标准化比值和序贯性器官功能衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）是28d病死率的独立影响因素。脓毒症患者凝血功能异常的发生机制复杂，诊断标准也不确定，认识并处理好脓毒症相关凝血功能异常是重症感染救治中的重要环节，故研究脓毒症患者凝血功能异常的影响因素具有较大的临床意义。本研究收集脓毒症患者的临床资料，分析脓毒症患者凝血功能异常与病情严重程度和预后的关系，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 2013年7月1日至2017年6月30日收住温州医科大学附属台州医院ICU的138例脓毒症患者，均符合Sepsis 3.0标准诊断。Sepsis 3.0诊断标准：[脓毒症：感染导致的危及生命的器官功能障碍，感染+SOFA评分≥2分；脓毒性休克：脓毒症患者经充分液体复苏后仍存在组织低灌注，需血管活性药物以维持平均动脉压（MAP）≥65mmHg，且血浆乳酸＞2mmol/L[3]]；年龄18～90岁。排除标准：先天性凝血功能异常的患者，既往长期使用抗凝、抗血小板药物如肝素、华法林、抗凝血酶、阿司匹林的患者，血液肿瘤及造血干细胞移植后的患者，肝脏疾病及肝脏移植后的患者，临床资料不完整、病史不详尽的患者。

1.2 方法

1.2.1 设计表格与资料收集 138例脓毒症患者均按照《拯救脓毒症运动指南》[5]实施治疗，收集相关临床资料：患者姓名、住院号、性别、年龄、入院时间、住院时间；感染原因与部位；ICU住院时间、机械通气时间、急性生理与慢性健康（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）评分、SOFA评分；血常规、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、总胆红素、血肌酐、氧合指数、血乳酸、APTT、PT、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、TT。根据凝血功能检查结果将患者分为凝血功能异常组和正常组；根据患者预后情况将患者分为死亡组和存活组，其中死亡是指患者院内死亡或不可避免死亡而放弃抢救自动出院，存活是指患者病情稳定出院或转普通病房。

1.2.2 检测方法 （1）所有患者入ICU后24h内采集外周静脉血，测定血常规、血生化、血凝系列、CRP、PCT，同时采集股动脉血进行血气分析。（2）评分：所有患者评估入ICU后第1个24h的APACHEⅡ评分、SOFA评分。

1.2.3 脓毒症凝血功能异常的标准 根据脓毒症相关凝血功能障碍诊断标准（sepsis-induced coagulopathy，SIC）[4]，凝血功能异常是指SIC≥4分，其中PLT和PTINR总分＞2分，见表1。

表1 SIC评分标准（分）

1.3 统计学处理 应用SPSS 17.0统计软件。符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。预后影响因素分析采用非条件二项logistic回归分析，将单因素分析对死亡结局有统计学意义的变量纳入筛选并进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脓毒症患者临床资料分析 脓毒症患者年龄21～90岁，平均（62.4±15.5）岁；男76例（55.07%），女 62例（44.93%）；有高血压病病史者53例（38.41%）、糖尿病病史29例（20.93%）、慢性支气管炎病史34例（24.03%）。其中死亡46例、存活92例，病死率为33.33%。凝血功能异常97例，正常41例，凝血功能异常发生率70.29%。凝血功能异常组与正常组间性别、年龄、基础疾病无统计学差异（P＞0.05），但凝血功能异常组患者病死率明显高于正常组（P＜0.01），见表 2。

表2 凝血功能异常组与正常组患者临床资料比较

2.2 凝血功能异常组与正常组脓毒症患者临床特点比较 凝血功能异常组患者的呼吸频率、脉率高于正常组；PCT高于正常组；PT、APTT长于正常组，PLT低于正常组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的MAP、体温、CRP、WBC以及Fib、TT比较差异均无统计学意义（均 P ＞0.05），见表 3。

表3 凝血功能异常组与正常组患者临床特点比较

2.3 凝血功能异常组与正常组脓毒症患者病情严重程度及预后比较 凝血功能异常组患者的APACHEⅡ评分、SOFA评分明显高于正常组，住ICU时间长于正常组，病死率、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）发生率、急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发生率高于正常组，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 4。

2.4 脓毒症患者凝血指标与预后相关性分析 以死亡预后结果作为因变量，将APACHEⅡ评分、有无ARDS、有无AKI、凝血相关指标作为筛选变量，建立回归方程，进行多因素非条件logistic回归分析，结果显示APACHE Ⅱ评分、ARDS、AKI、PT 是患者预后危险因素，见表5。

表4 凝血功能异常组与正常组患者病情严重程度及预后比较

表5 脓毒症患者凝血指标与预后相关分析

3 讨论

脓毒症是感染时机体反应失调引起的，以器官功能障碍为特征的临床综合征，近年来脓毒症的发病率明显增高，患者病死率10%左右，脓毒性休克的病死率更是高达40%[6]。随着脓毒症发病机制研究的深入，已证实凝血功能异常在脓毒症整个病理过程中占据重要地位，并决定脓毒症患者的预后[7-8]。脓毒症凝血功能异常可发生在脓毒症进程的各个阶段，是影响脓毒症发生、发展和预后的关键因素之一。

本研究发现，脓毒症患者凝血功能异常的发生率为70.29%，凝血功能异常组患者的病死率是42.27%，比正常组的病死率明显增加。凝血功能异常组的患者较正常组AKI、ARDS发生率增高，住ICU时间延长，APACHEⅡ评分增高，APACHEⅡ评分是目前公认的危重病严重程度评分标准，提示凝血功能异常组患者病情更重、预后更差，结论与既往研究基本一致[9-11]。但两组的总住院时间没有统计学差异，平均在18d左右，提示脓毒症的总体治疗效果不佳，对人类健康造成重大威胁，同时消耗大量医疗资源。

PT、APTT、TT、Fib 为临床最常检测的凝血指标，脓毒症患者机体在单核细胞、内毒素等因子的影响下，激活外源性凝血途径，大量消耗凝血因子，导致纤溶亢进、凝血因子合成降低，因此PT、APTT、TT明显延长，Fib水平明显降低[12-13]。脓毒症时，单核细胞激活、内皮细胞损伤，组织因子表达增加，启动机体的外源性凝血途径，内皮损伤和炎症细胞因子可引起血小板活化、PLT聚集，PLT与内皮细胞相互作用增多，同时体内存在高凝状态，最终导致PLT减少[14]。PT主要反映外源性凝血功能，当凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ低于正常值的50%时，PT显著延长。Kinasewitz等[15]研究纳入了1 690例脓毒症患者，发现93.4%的患者出现PT延长，63.1%的患者APTT延长，与疾病严重程度呈正相关，28d内死亡的患者在病程最初的7d内PT延长非常明显，提示PT延长能够反映病情的严重程度，并与患者预后有关。Delabranche等[16]进行的多中心前瞻性研究纳入了265例脓毒症患者，结果显示PT与弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）发生有关（OR=0.98，P＜0.05），是脓毒症患者预后的独立危险因素。韦丽淑等[17]对132例脓毒症患者进行预后多因素logistic回归分析显示，PT、APTT、PLT是脓毒症患者死亡的独立危险因素。田虹等[18]研究发现，脓毒症患者死亡组比存活组的PLT水平降低，PT、APTT、TT、Fib 无统计学差异。Levi[19]经多变量分析发现，严重PLT减少（＜50×109/L）是重症脓毒症患者ICU死亡的独立预测因素，并将患者死亡风险提高1.9～4.2倍。Jigar等[20]临床研究发现24h内低PLT是脓毒症最强的预测因子，其 OR=1.9（95%CI：1.42～3.51，P＝0.001）。本研究中凝血功能异常的脓毒症患者PT、APTT明显延长，PLT明显减少，而TT、Fib差异无统计学意义。对预后进行多因素logistic回归分析，发现PT是患者死亡的独立危险因素。说明脓毒症患者同时存在外源性和内源性凝血功能障碍，凝血功能异常尤其是PT的延长有助于判断病情的严重程度，预测患者预后。本研究中凝血功能异常组与正常组比较，TT、Fib差异无统计学意义，与其他研究不完全一致；而且本研究提示，PLT的减少与脓毒症的病情严重程度相关，但不是预后的独立危险因素，也不同于既往研究。笔者分析认为，以上差异可能与凝血功能异常的诊断标准不确切，而且既往研究对于凝血功能异常分组的截点不完全一致有关，本研究分组参照了最新的脓毒症相关凝血功能障碍诊断标准，结论更具有参考意义。

综上所述，本研究提示脓毒症患者凝血功能异常发生率高，凝血功能异常与病情的严重程度及预后相关，PT是脓毒症患者预后的独立危险因素。当然，本研究还存在一定的局限性，第一，本研究为回顾性研究，凝血功能的指标只选择了患者转入ICU时的一个时间点，缺乏动态变化，且传统的凝血指标和PLT的检测不能反映整个凝血功能状态及PLT功能，因此指标选择存在局限性；其次，研究病例样本量相对较小，可能会造成一些偏倚，有待于扩大样本量进一步深入研究。