含紫杉醇或多西他赛方案在三阴性乳腺癌辅助化疗中的效果研究

江琴 陈小松 杨兴霞 曹博 朱娟英

基于基因芯片技术的发展，乳腺癌可分成5种亚型，即Luminal A型、Luminal B型、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）过表达型、基底细胞样型和正常乳腺样型[1-2]。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一种特殊类型的乳腺癌亚型，是免疫组化染色雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和HER-2均为阴性的乳腺癌，约占乳腺癌总数的15%[3]。由于缺乏内分泌激素治疗及抗HER-2治疗的靶点，化疗是TNBC最主要的治疗手段，化疗方案推荐蒽环类联合紫杉类药物[4]。但在具体紫杉类药物的选择上，目前鲜有前瞻性研究比较其疗效的差别。本研究回顾性分析比较含紫杉醇或多西他赛方案在TNBC辅助化疗中的效果，以期为紫杉类药物的合理选择提供参考，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾2009年1月1日至2015年12月31日于嘉兴市妇幼保健院乳腺科和上海交通大学附属瑞金医院乳腺疾病诊治中心接受手术及术后辅助化疗的TNBC患者的临床资料。通过查询嘉兴市妇幼保健院电子病历系统和上海交通大学乳腺癌数据库收集患者的基本资料，包括年龄、月经状态、家族史、肿瘤分期、手术及病理、免疫组化、治疗方案和随访资料等。纳入标准：浸润性乳腺癌；接受手术治疗的TNBC；术后完成辅助化疗；辅助化疗方案为含蒽环类联合紫杉类药物。排除标准：术前行新辅助化疗；初诊Ⅳ期乳腺癌。ER和PR阴性定义为＜1%的肿瘤细胞核染色，HER-2阴性定义为免疫组化染色为0、1+；免疫组化染色为2+者，荧光原位杂交检测阴性。本研究经嘉兴市妇幼保健院批准，患者知情同意。

1.2 辅助化疗方案 患者术后辅助化疗方案为蒽环类联合紫杉类药物。患者根据化疗方案中紫杉类药物的不同分为紫杉醇化疗组和多西他赛化疗组。紫杉醇化疗组方案包括AC-wP±Cb（蒽环类药物+环磷酰胺序贯每周紫杉醇±卡铂）和ddAC-wP或ddP（密集蒽环类药物+环磷酰胺序贯每周紫杉醇或密集紫杉醇）。多西他赛化疗组方案包括AC-T±Cb（蒽环类药物+环磷酰胺序贯多西他赛±卡铂）和TAC（多西他赛+蒽环类药物+环磷酰胺）。

1.3 随访 采用门诊复查、住院检查、电话随访等方式，术后2年内每3个月随访1次，3～5年内每半年随访1次，5年后每年随访1次。随访截止至2018年3月10日或患者死亡。所有患者中位随访时间43.7（5.2～106.6）个月。无病生存（disease free survival，DFS）定义为自手术至疾病复发（包括局部复发、区域复发或远处转移）、对侧乳腺癌、第二原发癌或死亡。总生存（overall survival,OS）定义为自手术至任何原因引起死亡。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。计数资料以频数和构成比表示，两组比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，两组患者生存率的比较采用log-rank检验。多因素分析采用logistic回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料 本研究共纳入425例患者，其中上海交通大学附属瑞金医院乳腺疾病诊治中心349例（82.12%），嘉兴市妇幼保健院乳腺科76例（17.88%）。患者年龄 25～79（50.93±9.90）岁；浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）334 例（78.59%），IDC伴其他类型44例（10.35%），其他类型47例（11.06%）；肿瘤最大径≤2.0cm 217例（51.06%），＞2.0cm 201例（47.29%），不详 7例（1.65%）；淋巴结阴性 294例（69.18%），阳性131例（30.82%）；93例（21.88%）组织学分级为Ⅰ～Ⅱ级，286例（67.30%）组织学分级为Ⅲ级，组织学分级不详46例（10.82%）；Ki-67≤30%有97例（22.82%），Ki-67＞30%有 307例（72.24%），不详 21例（4.94%）。共有123例（28.94%）患者接受含紫杉醇方案化疗，302例（71.06%）患者接受含多西他赛方案化疗。紫杉醇组患者中，79例（64.22%）接受AC-wP方案化疗，17例（13.86%）接受AC-wP±Cb方案化疗，16例（12.98%）接受ddAC-wP方案化疗，11例（8.94%）接受ddAC-ddP方案化疗；在多西他赛组患者中，228例（75.49%）接受AC-T方案化疗，39例（12.92%）接受ACT±Cb方案化疗，35例（11.59%）接受TAC方案化疗。

2.2 紫杉醇组与多西他赛组患者临床病理特征比较 单因素分析结果显示，紫杉醇组与多西他赛组在家族史、月经状态、病理类型、肿瘤大小、淋巴结状态、TNM分期等方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。但紫杉醇组与多西他赛组在年龄、组织学分级以及Ki-67＞30%方面比较差异均有统计学意义，紫杉醇组患者年龄≤50岁比例更高（53.66%比40.07%，P＜0.05），更多为组织学分级Ⅲ级（87.80%比58.94%，P＜0.05）以及Ki-67＞30%（95.12% 比 62.91%，P＜0.05），见表 1。

将有统计学意义的单因素纳入多因素分析，结果显示，紫杉醇组患者与多西他赛组患者在年龄上无统计学差异，但紫杉醇组组织学分级Ⅲ级（OR=3.76，95%CI:1.76～8.03，P＜0.05）以及 Ki-67＞30%（OR=6.28，95%CI:2.58～15.30，P＜0.05）的患者比例均高于多西他赛组，见表2。

2.3 紫杉醇组和多西他赛组患者预后情况比较 患者随访期间，共有DFS事件59例，OS事件30例。生存分析结果显示，紫杉醇组和多西他赛组3年DFS率（89.7%比90.2%，P＞0.05）、3年OS率（95.0%比94.8%，P＞0.05）比较差异均无统计学意义，见图1。

进一步在组织学分级和Ki-67指数亚组进行分析，紫杉醇组与多西他赛组患者的3年DFS率及3年OS率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见图2-3。

3 讨论

TNBC是一组在分子遗传学上具有异质性的疾病，是在形态学和预后上均具有高度异质性的肿瘤，较多为IDC，还有一部分为髓样癌、腺样囊性癌、化生性癌等[5]。患者具有发病年龄轻，肿瘤恶性程度高，组织学分级高，且病理分期较高等特点，初诊前3年内早期复发风险高，内脏转移和脑转移多见，且与肿瘤的大小、有无局部/区域淋巴结转移无明确相关性[6-7]。本研究入组的接受蒽环类和紫杉类药物辅助化疗的425例TNBC患者中，年龄≤50岁患者占44.00%；Ki-67＞30%和组织学分级Ⅲ级患者分别为307例和286例，占所有患者的72.24%和67.29%。本研究排除术前行新辅助化疗及初诊为Ⅳ期的乳腺癌患者，大多为可手术的TNBC患者，故Ⅰ～Ⅱ期患者居多，占全组患者的96.15%。

表1 紫杉醇组与多西他赛组患者临床病理特征比较[例（%）]

表2 紫杉醇组与多西他赛组临床病理特征多因素分析

图1 紫杉醇组与多西他赛组DFS及OS比较的生存曲线（a：DFS曲线；b：OS曲线）

乳腺癌综合治疗可显著改善患者的预后，因TNBC无内分泌及抗HER-2治疗的靶点，化疗是TNBC最主要的全身治疗手段。不同分子亚型乳腺癌生物学特性不同，对化疗敏感度不同，部分亚型患者新辅助化疗具有较高的病例完全缓解率，而部分患者对化疗不敏感，术后早期即可出现复发[8-9]，目前除ER、PR和HER-2外，并没有其他理想的指标能够预测化疗敏感性[10]，故TNBC的辅助化疗仍参考常规的临床病理指标，较多选择蒽环类联合紫杉类药物的辅助化疗方案[11]：蒽环类序贯紫杉醇或多西他赛均为美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的可选辅助化疗方案[12]。美国东部肿瘤合作组（ECOG）开展的E1199临床研究评估不同紫杉类药物和给药时间间隔对辅助化疗效果的影响，发现每周紫杉醇或每3周多西他赛的方案优于每3周紫杉醇方案；对于TNBC患者，每周紫杉醇组患者的DFS率最高[13-14]。SWOG S0221试验入组淋巴结阳性或阴性高危早期乳腺癌患者，结果提示蒽环类序贯每周紫杉醇方案与双周紫杉醇方案患者的DFS率无统计学差异，但在TNBC患者中ddAC-ddP组患者DFS最佳[15]。本研究425例TNBC患者，中位随访时间43.7个月，发现紫杉醇组和多西他赛组具有相似的3年DFS率和3年OS率；进一步在组织学分级和Ki-67指数中进行亚组分析发现，紫杉醇组和多西他赛组具有相似的预后，提示对于TNBC患者，紫杉醇和多西他赛均是可选择的紫杉类药物。

图2 紫杉醇组与多西他赛组各亚组DFS比较的生存曲线（a：组织学Ⅰ～Ⅱ级；b：组织学Ⅲ级；c：Ki-67≤30%；d：Ki-67＞30%）

如何进一步改善TNBC辅助治疗的疗效是当前TNBC治疗的热点和难点，对于辅助化疗药物的种类、疗程、靶向治疗药物的探索及转化研究一直在进行中，如白蛋白紫杉醇、铂类药物和抗血管生成剂等。TNBC患者存在一定的DNA损伤修复缺陷，提示其对铂类及烷化剂等作用于DNA的药物可能较为敏感。两项新辅助治疗临床试验（CALGB40603[16]和GeparSixto[17]）证实在蒽环类药物和紫杉类药物基础上，加用铂类药物可以显著增加TNBC患者的病理学完全缓解率（PCR）；卡铂用于TNBC辅助化疗的多个前瞻性临床试验也正在进行中，以期改善TNBC乳腺癌患者的预后。本研究中，只有16例（3.76%）患者接受含铂类方案化疗，由于例数较少，未进一步分析辅助化疗加入铂类药物患者的疗效。TNBC初诊3年内早期复发转移风险高，化疗之后无后续的内分泌治疗及抗Her-2治疗。Nasr等[18]发现在TNM分期Ⅱ～Ⅲ期患者中，完成氟尿嘧啶联合表阿霉素联合环磷酰胺（FEC）序贯多西他赛联合卡铂方案辅助化疗之后，再给予1年的甲氨蝶呤和环磷酰胺，对比FEC序贯多西他赛，可改善患者的预后，提示节拍化疗（采用明显低于最大耐受剂量的化疗药物频繁给药，甚至是每天给药）或可提高TNBC患者的预后。抗血管新生药物贝伐单抗可改善转移性乳腺癌的无进展生存期，并在新辅助治疗中提高新辅助化疗的PCR率；但在TNBC辅助治疗中，BEATRIC试验在常规化疗的基础上，联合贝伐单抗并不能提高患者的无浸润性疾病生存率（IDFS）和 OS 率[19]。

本研究尚存在一些不足。第一，本研究为回顾性研究，入组接受含蒽环类联合紫杉类药物辅助治疗的TNBC患者，存在选择偏倚；另外乳腺癌易感基因（BRCA）在本组患者中并不是常规检测，BRCA基因突变是否可以影响铂类药物选择以及疗效，目前尚缺乏足够数据支持；第二，紫杉醇组入组患者较少，425例TNBC患者中，仅28.94%的患者接受含紫杉醇方案化疗，存在一定的治疗选择偏差；第三，本组患者随访时间较短，全组患者随访时间5.2～106.6个月，中位随访时间43.7个月，事件数亦较少，可待更长时间随访结果证实其长期疗效的差别。

综上所述，本研究发现紫杉醇与多西他赛组TNBC患者具有相似的3年DFS率和3年OS率，提示紫杉醇或者多西他赛均是TNBC辅助化疗可选择的紫杉类药物，其疗效及长期生存差别有待进一步前瞻性临床研究证实。