疣状静脉畸形的诊断与治疗进展

钱莉丽 仇雅璟 林晓曦

【提要】 疣状静脉畸形，又称疣状血管瘤，是一种少见的先天性血管病变，通常在出生时或儿童早期被发现，随生长发育病症逐渐加重，不会自发消退。初期表现为边界较为清楚的红斑，随生长发育逐渐增厚、角化和出现疣状增生。目前普遍认为手术切除是治疗的首选方法，切除不彻底将导致病变复发。冷冻、电灼、激光、硬化疗法等可作为手术治疗的辅助方法，以防止复发或延缓病情发展。本文对疣状静脉畸形诊断与治疗的相关文献进行回顾综述，以期为临床疣状静脉畸形的诊断及治疗提供帮助。

疣状静脉畸形(Verrucous venous malformation，VVM)，又称疣状血管瘤(Verrucous hemangioma)，是一种少见的先天性血管病变。1967年由Imperial等[1]提出，并将其描述为包括真皮和皮下组织中的毛细血管或海绵状血管瘤，与反应性表皮棘皮症、乳头状瘤病和角化过度相关。该病确切的发病机制目前尚不清楚，可能与体细胞MAP3K3突变有关[2]。

疣状静脉畸形通常在出生时或婴幼儿时被发现，但有时会在儿童期甚至成年后因反复破溃感染才被注意到[3-4]。最常见于下肢，约95%是单侧发病[5-6]，也可发生于阴茎龟头[7]、腹部[8]、上肢[9]、口腔[10]等其他部位。

VVM初期表现为红色斑块，边界较清楚，相对于葡萄酒色斑的红斑稍厚且粗糙，随生长发育逐渐增厚、逐渐角化，并出现疣状增生，呈线性或丝状分布，并且颜色变为特征性的蓝黑色，可反复继发破溃和感染[11-12]。VVM往往与身体发育等比例增大，偶见超过身体发育比例增大的病例。VVM病灶呈横向伸展，并可向皮下延伸5～10 mm至真皮和皮下组织[13]。目前没有合并全身并发症的证据。

VVM通过以上典型临床表现结合组织病理学等检查可以明确诊断。特征性的组织病理学表现：表皮具有致密的角化过度、乳头状瘤病和不规则的棘皮病，覆盖扩张的毛细血管，在大多数情况下涉及真皮乳头层、深部真皮和皮下组织[14]。血管角化瘤有时也具有过度角化的外观，但VVM的病变可以侵及真皮层深层及皮下脂肪组织，而血管角化瘤一般局限于乳头状真皮。两者治疗方式也不同，VVM常需要广泛切除。因此，深部组织的组织病理学检查对于确认诊断是非常必要的[5]。当单独的临床表现或不适当的(浅表)活检标本具有误导性时，皮肤镜检查可在确定诊断和帮助管理方面发挥重要作用[15]。皮肤镜可以在病变区观察到角化过度和蓝色空隙，疣状斑块中最为突出[16]。

目前，没有特异性免疫组织化学标记来诊断VVM[17]。Trindade等[18]回顾性分析了13例VVM患者的免疫组化结果，所有患者Wilms肿瘤1(WT-1)和Glut-1(葡萄糖转运蛋白1)均表达阳性，D2-40表达阴性。与此不同的是，Al Dhaybi等[19]分析了126例脉管病变患者的WT-1指标，其中30例血管角化瘤或疣状血管瘤中WT-1表达阳性1例，阴性29例，并认为WT-1阳性表明病变为增生性血管病变，阴性可能指向血管畸形。Wang等[20]对临床及病理确诊的74例VVM进行免疫组化分析，63例Prox1表达阳性，60例WT-1表达阴性，所有异常的血管内皮细胞CD31表达阳性，内皮细胞周围的周细胞SMA表达阳性。以上数据结果的差异可能是由于部分VVM病例诊断存在差异，或VVM的免疫组化存在不同分型，这仍需进一步研究分析。

VVM的分类和定义一直存在争议。1982年，Mulliken首次提出基于血管内皮细胞生物学特性的分类法，将传统的“血管瘤”重新分为血管瘤(Hemangioma)和脉管畸形(Vascular malformation)。1996年，国际血管瘤与脉管畸形研究学会(ISSVA)正式将血管异常分为血管瘤或畸形。从临床表现来看，疣状静脉畸形常于出生时即存在，且以与生长发育相称的速率生长，这更倾向于血管畸形的表现，而血管肿瘤常具有快速生长期[17，21]。从免疫组化结果来看，WT-1阳性表明病变为增生性血管病变，阴性可能指向血管畸形[19，22]。根据Trindade等[18]的研究结果，WT-1、Glut-1阳性，疣状血管瘤仍具有类似于血管瘤的免疫特性。但Al Dhaybi等[19]和Wang等[20]的研究认为，疣状血管瘤更倾向于是一种血管畸形，其淋巴免疫表型不完整。2018年，ISSVA再次将疣状血管瘤确定为疣状静脉畸形[23-24]。

VVM需与婴幼儿血管瘤、葡萄酒色斑、血管角化瘤、蓝色橡皮泡痣综合征(BRBNS)、Cobb综合征等病变相鉴别[13，25-26]。处于疣状增生前状态的VVM与婴幼儿血管瘤临床表现相近，不同之处在于，随着患者年龄的增长，VVM不会出现自发性退化，有角化增厚倾向[4]。与血管角化瘤的鉴别主要依赖于组织病理学，在血管角化瘤中，血管改变局限于乳头状真皮，疣状血管瘤深入真皮层，到达皮下组织[27]。蓝色橡皮泡痣综合征是一种静脉畸形，不仅涉及皮肤，还涉及胃肠道和黏膜[5]。Cobb综合征的皮肤病损也与疣状血管瘤相近，其皮肤病损可以是具有疣状特征的血管畸形，而其皮肤血管损伤对应的一个或两个相关皮区内的相应脊髓也存在血管畸形[28]。

VVM不会自发消退，且随年龄增长逐渐加重，出现反复感染、出血等严重并发症，少数患者有局部疼痛症状，治疗不彻底易导致扩散和复发[5]。因此，早期诊断和治疗对于防止复发和获得良好的美容效果很重要。目前普遍认为，手术切除是治疗VVM的首选方法。由于侵犯深层组织，建议病变早期或较小时尽早切除。当患者出现出血感染、功能受损或病变发展迅速时，应进行外科手术。线性疣状血管瘤的治疗以广泛切除、组织移植修复为主[4，9]。特殊部位的病变(如足部)，如果出现疼痛等症状，佩戴特制的矫形器可改善不适症状[29]。龟头部位的病变，浅表切除、激光等保守治疗并不能控制病灶发展，尽可能深地切除病灶可减少复发几率[7]。

多数研究认为，应对VVM病灶进行广泛而深入的切除，切除所有病变组织及足够的正常皮肤边缘[30-32]。Laun等[33]认为，通常需切除病变周围1 cm的组织，不完全切除可导致病变的持续存在、复发和持续增大。对于小型或中型病变的手术治疗可以是简单切除或序列切除，一期关闭创面[34-35]。大的病灶可以进行分次切除，或切除后用皮片或皮瓣修复创面。皮片移植可提供较大的修复供区，但仍存在不足：①创面有深部组织裸露，存在延迟愈合的可能；②术后有轻度凹陷畸形、色素沉着可能，影响美容效果；③在一些特殊负重部位，皮片移植耐磨性差[36-37]。据统计，VVM手术切除后的复发率高达33%，特别是当病灶直径大于2 cm时[1，5]。因此，术前进行影像学等多方式的评估十分重要[29]。

如病灶<2 cm，可使用冷冻手术，电灼术、超声[38]或激光治疗，但单独使用这些方法无法控制疾病发展，治疗后大量病例复发[1，39]。目前，这些非手术的辅助疗法一般与大面积病变切除联合使用，以进一步降低复发风险[33]。Yang等[40]对VVM进行手术切除并结合血管激光或烧蚀激光去除残留或复发病变，获得了令人满意的结果。Bhat等[37]对23名VH患者的病灶进行手术切除，术后对再生或复发的增厚疣状斑块进行CO2激光治疗，对浅表的红斑使用氩气或脉冲染料激光(PDL)治疗，结果14例患者治愈，6例患者局部有小的残留或复发，可以通过激光治疗进行控制。硬化疗法也被用于减少术中出血量，使病变易于切除。Roy等[41]在切除病灶前，使用经皮注射氰基丙烯酸N-丁酯(NBCA)，使周围组织黏连形成固体聚合物，然后将其切除，术中出血量明显减少。Singh等[42]报道了一例下肢VVM患者，术前局部外用0.05%丙酸卤倍他索与3%水杨酸软膏，每日两次，2个月后病灶缩小，疣状增生减少，有助于手术切除。

激光治疗虽无法去除皮下病灶，但可以减淡瘤体红斑颜色，还可明显改善多数病灶表面的角化情况，减少破溃感染的发生，从而提高生活质量。但是，可能出现溃疡、瘢痕和色素减退，甚至经久难愈的溃疡，治疗前应告知患者[43]。Boixeda等[44]认为，浅表的角化过度病灶对CO2激光反应最佳，表面和深部血管病变对PDL-Nd:YAG激光的反应更好，PDL仅适用于非常浅表的病变，可以防止病变的早期角化过度。Fatani等[45]报道了一例成年患者经多次冷冻和电灼后，病灶愈合，随访1年无复发。

在病变更广泛的情况下，手术变得困难。此时，以靶向治疗药物西罗莫司进行治疗具有可行性。Zhang等[46]回顾性分析了10例接受口服西罗莫司治疗的疣状血管瘤患者，初始剂量为0.8 mg/m2，每日两次，随机血清水平6～15 ng/mL，所有患者均有明显改善，病灶体积减少90%，中位有效应答时间为25个月。但Cai等[47]认为，西罗莫司治疗VVM是否有效仍需进一步研究证实。另外，Ying等[48]报道了2例口服西罗莫司治疗卡波济型血管内皮瘤的患儿，治疗后不久出现阵发性咳嗽和呼吸急促，最后死于肺部感染。因此，西罗莫司治疗的安全性仍有待研究，在治疗期间抗生素预防和血清西罗莫司水平监测对用药安全非常重要。

总之，VVM是一种先天性少见血管病变，病症随生长发育逐渐加重，常出现反复破溃及感染等严重并发症。其病变广泛，常侵犯皮下深层组织。因此，一旦确诊建议早期进行广泛彻底的手术切除，但术后复发率仍高。冷冻、电灼、激光等治疗可作为手术治疗的辅助方法，以防止复发或延缓病灶发展。口服西罗莫司治疗对疣状静脉畸形是否有良好的效果，还需要进一步的前瞻性临床实验来证实。