口服普萘洛尔治疗中、高风险婴幼儿血管瘤后的再发现象

陈茜岚 林晓 杨芸 黄迎 周景 钱秋芳

婴幼儿血管瘤(Infantile hemangiomas，IH)是常见的血管性肿瘤，一般发病率为1%～5%[1]。血管瘤是良性肿瘤，大部分可自行消退，但中、高风险的血管瘤可影响正常器官功能，需早期积极治疗[2]。

2008年，Léauté-Labrèze等[3]首先发现普萘洛尔在治疗血管瘤方面的作用。目前，普萘洛尔已成为治疗血管瘤的一线药物[4]，特别是中、高风险的血管瘤。我科自2013年3月至2015年3月，共应用普萘洛尔治疗中、高风险血管瘤病例151例，治疗周期至2016年12月，其后随访3年，发现服药期间和停药后存在一定程度的再发现象，具体报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2013年3月至2015年3月期间，共收治151例确诊为IH的患儿，经评估确定为中、高风险血管瘤[2]。

1.2 诊断方法

通过临床表现和辅助检查明确诊断，并根据Frieden风险等级评估病情。

临床表现：血管瘤主要表现为皮肤表面或表皮内的质软至质中的肿块，边界清晰或不清，一般无明显压痛，呈红色、青紫色、浅褐色等。部分血管瘤因血管内皮细胞生长过快而形成溃疡。

辅助检查：B超主要表现为表皮或表皮内的低回声占位性病变，形态不规则，边界清或欠清，内部可见丰富血流信号。

Frieden风险等级：低风险包括躯干、四肢的不明显的血管瘤，没有毁形性损害和功能损害；中风险包括面部两侧、头皮、手足血管瘤，躯体皱褶部位血管瘤(颈部、会阴、腋下)和躯干、四肢>5 cm的节段型血管瘤，可能造成毁形性损害和溃疡的形成，造成在皮肤上的永久残留；高风险包括面部、腰骶、会阴部>5 cm的节段型血管瘤，面部非节段型大面积血管瘤，眼周、鼻周及口周等造成毁形性损害和功能损害的血管瘤。

再发现象：血管瘤在口服普萘洛尔期间或停药后皮疹再次出现的现象。主要表现为血管瘤原发部位周边出现浅红色斑疹、血丝。B超检查在已无异常后再次显示占位性病变或内部出现血流信号。

1.3 治疗方法

所有患儿均给予盐酸普萘洛尔片口服治疗。治疗前行血常规、血糖、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、甲状腺功能等血液生化检查排除器质性病变，并行心电图、心超、B超等影像学检查排除心脏方面疾病，头面部血管瘤行磁共振检查排除脑部血管瘤。体格检查未见明显异常，生命体征平稳，并排除本人或家族Ⅱ度及以上房室传导阻滞、窦性心动过缓、急性心力衰竭、先天性心脏病、支气管哮喘等药物禁忌症。

盐酸普萘洛尔片每片10 mg。由于患儿不能吞服药片，且剂量无法确切掌握，故将药片碾碎后溶解于10 mL水中(用5 mL或10 mL针筒抽取)，得到1∶1的普萘洛尔溶液，用针筒按剂量给药。

口服普萘洛尔首日剂量0.5 mg/Kg·d，分2次口服，初次给药后2 h监测血糖、血压、心电图，持续4～6 h，观察患儿生命体征，有无心率变慢、低血糖等副作用出现。若无明显异常，生命体征平稳，则第2天剂量增加至0.75 mg/Kg·d，分2～3次口服，继续监测血糖、血压、心电图。若无异常反应，第3天继续加量至1.0 mg/Kg·d，分2～3次口服，监测血糖、血压、心电图。无明显异常后，患儿带药回家口服普萘洛尔1周，用药期间嘱患儿家长在患儿服药前、服药2 h后用听诊器监测心率，若心率>100次/分，则可服药，若心率<100次/分，则本次喂药暂停，待下次继续监测心率正常则可服药。并告知家属若出现发热、腹泻、咳嗽等症状，可酌情减顿维持(原每日3次减量至每日1次口服)，但出现哮喘则需立即停药。1周后复诊观察患儿皮损变化情况及其对药物的敏感程度，剂量酌情增加至1.5～2.0 mg/Kg·d维持，分2～3次口服。其后每月复诊一次，复查血常规、血糖、血压、心电图、B超等项，监测血管瘤消退情况，酌情增减普萘洛尔口服剂量；每3个月复查心肌酶谱、肝肾功能、电解质等生化指标，排除肝肾功能损害、房室传导阻滞等副作用和不良反应。持续口服6～12个月。撤药时逐渐减量，每月酌情减量0.5 mg/Kg·d。停药后每3个月复查1次B超，随访6个月，以后每6个月随访1次，至3年。

1.4 统计学分析

2 结果

151例患儿中共有141例完成治疗和随访，完成率93.38%。其中，男47例，女94例。首次服药时间为(2.32±0.85)月龄(表1)。单发血管瘤104例，多发性血管瘤37例；其中，女性多发血管瘤26例，男性11例；女性单发血管瘤70例，男性36例。单发血管瘤患者中头面部57例、躯干35例、四肢12例。

表1 口服普萘洛尔患儿首次服药时年龄和性别分布Table 1 Age and sex distribution at first dose of oral propranolol

平均口服普萘洛尔持续时间(9.61±4.06)个月，其中男性患儿持续口服时间为(9.65±4.25)个月，女性为(9.56±3.98)个月，两者无明显差异(P>0.05)。不同首次服药年龄、性别口服普萘洛尔持续时间无明显差异(P>0.05，表2)。多发患儿持续口服普萘洛尔时间为(9.37±4.45)个月，单发患儿持续服药时间为(9.64±3.96)个月，两者无明显差异(P>0.05)。单发患儿中不同发病部位持续口服普萘洛尔的时间如下：头面部(9.30±4.16)个月，躯干(10.00±3.81)个月，四肢(9.83±3.83)个月，各部位均无明显差异(P>0.05)。

完成治疗和随访的141例患儿中，共55例出现不同程度的血管瘤再发现象，再发率为39.01%。其中男20例，女35例。根据首次服药年龄分组(图1)，首次服药年龄<6月龄时，再发概率较高，而首次服药年龄为6～12月龄的患儿再发概率较低，但由于病例数的限制，两者无明显差异(P>0.05)。另外，5～6月龄患儿口服普萘洛尔再发病例数按性别分组有统计学差异(P<0.05)。多发血管瘤再发病例数15例(10.64%)，单发血管瘤再发病例数40例(28.37%)，根据统计结果(图2)，发病部位为头面部的患儿再发概率明显高于其他患儿(P<0.05)，而多发血管瘤、躯干、四肢血管瘤患儿再发概率无明显差异(P≥0.05)。

表2 不同首次服药年龄、性别口服普萘洛尔持续时间(月)Table 2 The duration of oral propranolol (months) according to the first therapy age and gender

图1 不同首次服药年龄、性别口服普萘洛尔再发病例数 (虚线为起始病例数，实线为再发病例数)Fig. 1 The number of recurrent cases of oral propranolol according to the first therapy age and gender (dashed line: number of initial cases; solid line: number of recurrent cases)

图2 不同部位、性别患儿口服普萘洛尔再发病例 (虚线为起始病例数，实线为再发病例数)Fig. 2 The number of recurrent cases of oral propranolol according to the body regions and gender (dashed line: number of initial cases; solid line: number of recurrent cases)

3 讨论

目前，普萘洛尔已成为治疗血管瘤的一线药物。Léauté-Labrèze等[5]的报道显示，普萘洛尔口服剂量一般为2～3 mg/Kg·d，最佳口服剂量为3 mg/Kg·d，一般疗程为6～18个月，平均皮损改善约88%。

本研究中，我们给予患儿的普萘洛尔口服剂量为1.5～2 mg/Kg·d，最佳口服剂量为2 mg/Kg·d，疗程为12～18个月，平均为(13.58±4.43)个月，平均最大给药剂量为(1.86±0.35)mg/Kg·d。平均皮疹改善约95.83%[6]。本研究中，普萘洛尔用量明显小于文献报道，且用药时间较长。

需要注意的是普萘洛尔停药后的血管瘤再生长现象[7]，说明普萘洛尔的作用并不是不可逆的。Shah等[8]的报道显示，997例中有25.3%的患者出现了治疗后的血管瘤再生长。他们认为年龄<9月龄、年龄>24月龄的患者的血管瘤再发几率最高(有统计学意义)；服药持续时间达到15～21个月的患者再发几率最低(有统计学意义)。

本组患儿也出现了再发现象，再发率为39.01%，再发率较Shah等[8]的报道稍高，可能与样本量大小有关，对比Shah等的近千例样本，本研究仅141例，且大部分患儿首次服药时<6月龄(117/141，82.98%)，1岁以上患儿样本明显不足(1/141，0.71%)。根据本研究结果，首次服药时<6月龄(47/117，40.17%)，再发概率较高，但无统计学意义；病灶位于头面部的患儿(23/57，40.35%)再发概率明显高于其他患儿(P<0.05)，而多发血管瘤(15/37，40.54%)、躯干(9/35，25.71%)、四肢血管瘤(8/12，66.67%)患儿再发概率无明显统计学差异。故本组患儿撤药时逐渐减量，每月酌情减量0.5 mg/Kg·d，以减少停药后的再发现象。

总之，口服普萘洛尔治疗血管瘤是目前的一线治疗方法，但仍需注意其再发现象，建议逐渐减量并延长服药周期以减少再发现象。