不同浓度马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗浅表性婴幼儿血管瘤的临床研究

黎胜苗 罗春芬 许嘉川 於林军

婴幼儿血管瘤是最常见的小儿良性肿瘤，增殖期可出现快速生长、破溃、出血、感染等，生长在特殊部位的血管瘤(如眼眶、口唇等部位)可引起相应部位的功能障碍。因此，目前临床上日趋提倡进行早期治疗[1-2]。自2008年普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤被首次报道以后，同为β受体阻滞剂的噻吗洛尔治疗浅表性婴幼儿血管瘤也有陆续报道[3-5]。但是，噻吗洛尔具体的用量、浓度等尚未达成一致意见，临床也处于探索阶段。有文献认为，小儿0.5%噻吗洛尔滴眼液的最大安全剂量为1滴/Kg·d[6]，但因患儿大多年龄小、体重轻，对于面积稍大的血管瘤使用以上剂量可能达不到临床治疗效果。因此，我们设计了前瞻性研究，选取2018年1月至2019年1月我院确诊的87例浅表性婴幼儿血管瘤，分别给予0.25%、0.5%两种不同浓度的噻吗洛尔滴眼液治疗，比较两者疗效，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

87例浅表性婴幼儿血管瘤患儿的纳入标准：①根据Waner等[7]的血管瘤分类方法诊断为浅表性婴幼儿血管瘤，瘤体厚度≤3 mm；年龄<6个月；②既往未接受其他相关治疗；③血管瘤最大直径<5 cm；表面无破溃、感染、出血等；④排除先天性心脏病、支气管哮喘等疾病；⑤患儿监护人签署知情同意书。本研究经我院医学伦理委员会审查批准。排除标准：①年龄>6个月；②既往曾接受激光、冷冻、局部注射等治疗；③瘤体近期有消退或有消退迹象；④瘤体厚度>3 mm。

1.2 方法

按随机数字量表将患儿分为两组，分别外敷0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液(武汉五景药业有限公司，国药准字H42021078)及0.25%马来酸噻吗洛尔滴眼液(江苏远恒药业有限公司，国药准字H32020535)。根据瘤体大小，将2～5滴噻吗洛尔滴眼液滴在适当大小棉球上，后均匀敷在血管瘤表面，外面覆盖一层保护膜防止衣物将药物抹掉，20 min后揭去保护膜及棉球，每日3次。由家长负责用药，观察患儿睡眠、呼吸、心率等情况，每月我科门诊定期复诊，观察血管瘤颜色、大小、质地等的变化，以及有无破溃、皮疹等，连续治疗6个月。

1.3 疗效评价

患儿治疗前及每次复诊时均对病灶处进行拍照，采用Ⅳ级分类标准[8]对治疗结果进行评价：Ⅰ级为病灶消退<25%或继续增长，Ⅱ级为病灶消退达25%～50%，Ⅲ级为病灶消退达51%～75%，Ⅳ级为病灶消退>75%。有效率以Ⅱ级及Ⅱ级以上计算，治愈率以Ⅳ级计算，Ⅰ级视为无效。

1.4 统计学分析

2 结果

本组患儿中男24例，女63例，年龄0.5～6个月，平均(78.79±44.73)d。发病部位：头颈部40例(46.0%)，躯干21例(24.1%)，四肢26例(29.9%)。血管瘤大小(表面积)0.5 cm×0.2 cm～4.5 cm×2.7 cm，病灶厚度≤3 mm，仅呈红斑者32例，突出皮肤表面呈红斑块者55例。

0.25%浓度组41例，0.5%浓度组46例，两组患儿的年龄、性别、瘤体大小、厚度等一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。治疗6个月后，0.25%浓度组Ⅰ级15例、Ⅱ级12例、Ⅲ级8例、Ⅳ级6例，有效率为63.4%、治愈率为14.6%；0.5%浓度组Ⅰ级8例、Ⅱ级14例、Ⅲ级15例、Ⅳ级9例，有效率为82.6%、治愈率为19.6%。后者有效率优于前者(P<0.05)，两组治愈率无统计学差异(P>0.05)(图1、2)。

左：治疗前；右：治疗6个月后Left: Before treatment; Right: After 6-month treatment图1 典型病例1：3月龄男婴，右手背血管瘤Fig. 1 Typical case 1: a 3-month-old boy with IH on the back of the right hand

左：治疗前；右：治疗6个月后Left: Before treatment; Right: After 6-month treatment图2 典型病例2：2月龄女婴，左上臂血管瘤Fig. 2 Typical case 2: a 2-month-old girl with IH on theLeft upper arm

所有患儿治疗期间均未见严重全身及局部不良反应，仅有1例眼角婴幼儿血管瘤患儿在使用0.25%噻吗洛尔滴眼液后2个月出现皮肤干燥、脱屑，暂停用药1周后皮疹消退，再次使用后则未见相似情况。

3 讨论

婴幼儿血管瘤是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤，目前主要的治疗方式有口服普萘洛尔、外涂噻吗洛尔滴眼液、局部注射硬化剂、激光等。自2008年普萘洛尔被报道用于治疗婴幼儿血管瘤并取得较好临床疗效后，与普萘洛尔同属非选择性β受体阻滞剂的噻吗洛尔受到了临床的广泛关注。

2010年，Guo等[4]首次报道使用噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤，此后有较多文献都证实了噻吗洛尔治疗婴幼儿浅表性血管瘤具有一定的疗效。目前，国内噻吗洛尔上市销售的剂型都是滴眼液，主要用于治疗青光眼及高眼压，用于治疗婴幼儿血管瘤属于超说明书用药，同时因为药物剂型是滴眼液，直接滴在病灶上易因衣物摩擦、挥发等因素使药液丢失，从而达不到作用效果。因此，对于凝胶制剂、贴剂、软膏等的研究较多，目的在于通过延长药物的滞留时间来提高治疗效果，但目前均未获批上市。近期，有报道认为，小儿0.5%噻吗洛尔最大安全用量为1滴/Kg·d，但对于面积稍大的血管瘤使用以上剂量可能达不到临床治疗效果。目前临床上最常使用的噻吗洛尔滴眼液浓度是0.5%，仇雅璟等[9]报道使用自行研制的浓度分别为1%、0.5%、0.1%的马来酸噻吗洛尔外用凝胶治疗浅表性婴幼儿血管瘤，结果显示药物浓度并非提高药效的有效途径。而另一项多中心回顾性队列研究比较了0.1%和0.5%噻吗洛尔凝胶的有效性，结果显示药物浓度为0.5%的噻吗洛尔的有效率优于0.1%的噻吗洛尔[10]。因其使用的都是凝胶制剂，与滴眼液制剂还是有很大的不同，药物浓度与疗效的关系不能完全等同。本研究显示，0.5%浓度组的有效率优于0.25%浓度组，但两组间的治愈率无明显统计学差异，可能与随访时间过短有关。

另外，为了防止噻吗洛尔滴眼液流失，我们将噻吗洛尔滴眼液滴在适当大小棉球上，后均匀敷在血管瘤表面，外面覆盖一层保护膜，防止衣物将药物抹掉，以增加药物的作用时间，提高疗效。噻吗洛尔主要的副作用包括低血压、低血糖、心动过缓、支气管痉挛、局部瘙痒、皮疹等。作为局部用药，其吸收入血液循环的量极少，因此全身不良反应轻微[11]。本研究仅观察到1例眼角婴幼儿血管瘤患儿在用药后2个月出现皮肤干燥、脱屑，暂停用药1周后皮疹消退，再次使用后则未见相似症状，我们分析可能跟其体质有关。

本研究不足之处在于缺乏空白对照组，不能排除存在婴幼儿血管瘤自身消退的可能。但考虑婴幼儿血管瘤疾病增生期大部分都在6月龄以上[1]，因此，本研究选取的患儿的初始治疗年龄都在6月龄以内，从而减少了自身消退因素的影响。同时，本研究随访时间短、病例数少，对结果可能会有一定的影响。

综上所述，马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗增生期浅表性婴幼儿血管瘤简单、安全、有效，药物浓度可能是影响临床疗效的因素之一。