2-甲基-3-硝基苯乙腈合成工艺改进

李匡元，李娟，张怡，门靖

（1.陕西万盛健康产业有限公司，陕西西安 710000；2.西安万隆制药股份有限公司，陕西西安 710119）

罗匹尼罗（Ropinirole），化学名称：4-（2-二正丙基胺乙基）-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，结构式见Chart 1，CAS号：91374-21-9，分子式：C16H24N2O，分子量：260.375 g/mol，商品名：Requip。该药物由英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）研发，于1997年首次被批准用于帕金森病（Parkinson's Disease，PD），后被批准用于治疗中度到重度的不宁腿（多动腿）综合症（Restless Legs Syndrome，RLS）[1-4]。罗匹尼罗的药理作用是作为多巴胺受体激动剂（Dopamine Agonist），增强多巴胺的作用，矫正中枢神经传导素的不平衡，解除症状并维持病人的自主性与活动力[5-6]。

2-甲基-3-硝基苯乙腈是合成罗匹尼罗原料药的关键中间体，已报道的合成路线依据起始物料主要有两种路线。路线一是以邻二甲苯为起始原料，经硝化、氧化、水解、还原、氯化和氰化等6 步反应制备[7]。路线合成工艺如图1所示，该反应步骤冗长，同时涉及硼氢化钠、有毒品三氯化磷的使用；该工艺引入氰基的原理是通过氯代烃与剧毒品氰化钾反应获得的，使用大量的氰化物必然会污染环境和造成人身伤害，危险性大，废液处理困难，总收率仅3.3%，成本较大，不适合工业放大生产。

图1 2-甲基-3-硝基苯乙腈合成路线一Fig.1 The first synthesis route of 2-methyl-3-nitrophenylacetonitrile

路线二采用上述路线中间体2-甲基-3-硝基苯甲醛为起始原料，通过还原、氯代和氰代三步反应制备[8]。路线合成工艺如图2所示，该合成路线的优势是针对繁琐的实验合成步骤进行了优化，缩短了实验工期和设备成本，同时采用二氯亚砜替代三氯氧磷，避免大量废液的产生。但是仍存在诸多不足，还原步骤反应液需要分馏，再者不可避免地使用剧毒品氰化物，限制其工业化生产。

图2 2-甲基-3-硝基苯乙腈合成路线二Fig.2 The second synthesis route of 2-methyl-3-nitrophenylacetonitrile

纵观现有合成路线，目标产品的合成关键是氰基的引入，针对现有工艺不足，本文提出了以酰胺脱水来获得氰基官能团的思路，避免了传统氰化物的使用[9-10]。提出了改进的合成路线：以市场供应充足的2-甲基苯乙酸为原料，经硝化、酰胺化、脱水三步反应制备目标产品2-甲基-3-硝基苯乙腈，其结构经1H NMR和MS 确证。实验中以正交试验为研究方法，对工艺进行了优化改进，以期获得一条操作简单、工艺稳定、设备匹配性好的合成路线，对2-甲基-3-硝基苯乙腈的工业化生产及下游原料药的研究提供借鉴意义。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

仪器：AV-400 MHz型核磁共振仪（氘代二甲基亚砜DMSO-d6为溶剂，德国Bruker公司），3100型质谱仪（电喷雾质谱法ESI-MS，美国Waters公司），LC-2010型液相色谱仪（高效液相色谱法HPLC 测定，日本岛津）。

试剂：2-甲基苯乙酸（含量＞98.0%），上海启仁化工有限公司；三氟乙酸酐（含量＞99.0%），衢州市瑞尔丰化工有限公司；浓硫酸、硝酸、二氯甲烷、三乙胺、二氯亚砜、氨气、无水硫酸镁（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）。氮气（西安欣祥电气有限责任公司，工业级）。

1.2 合成原理与工艺路线

合成原理：以2-甲基苯乙酸为原料，经硝化、酰胺化、脱水三步反应制备目标产品2-甲基-3-硝基苯乙腈，合成工艺路线如图3所示。对每一步合成工艺进行了优化，实验重点讨论了二氯亚砜和中间体（3）的摩尔比、氨气和中间体（3）的摩尔比、反应时间三种因素对制备中间体（4）的影响、以及脱水试剂、三氟乙酸酐和化合物（4）的摩尔比、反应温度、pH值对目标产品（1）反应收率的影响。

图3 2-甲基-3-硝基苯乙腈合成工艺改进Fig.3 Improvement of synthetic process of 2-methyl-3-nitrophenylacetonitrile

1.3 实验步骤

1.3.1 中间体（3）的合成工艺描述

向3L反应瓶中通氮气30 min，加入起始原料2- 甲基苯乙酸610 g（4.06 mol），分批加入混酸722.0 mL（284.0 mL 硝酸和438.0 mL 浓硫酸），搅拌30 min，反应液经冰盐浴降温至0～10℃，搅拌1 h，静置，分层，有机相经120 mL 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，搅拌析晶2 h，过滤得到类白色固体，即中间体（3）635.0 g，收率79.8%。1H NMR（400 MHz，CDCl3为溶剂）δ：2.36（s，3H，Ph-CH3），3.50（s，2H，-CH2COOH），10.92（s，1H，-COOH），7.92（d，J=4.8 Hz，1H），7.26（d，J=4.0 Hz，1H），7.32（d，J=4.0 Hz，1H）；MS（ESI）m/z： 196.2{ [M+H]+}。

1.3.2 中间体（4）的合成工艺描述

向3L反应瓶中通氮气30 min，加入1.8L二氯甲烷和中间体（3）600.0 g（3.06 mol）搅拌30 min，开始滴加二氯亚砜，滴加过程中保持反应体系温度不高于25℃，滴加完毕后升温至回流反应2.0 h，反应液冷却、浓缩掉约一半体积反应液，再通入氨气，反应体系由酸性转变为碱性，常温反应2.0 h，过滤，加入二氯甲烷1.0 L 进行萃取，萃取3次，每次萃取搅拌0.5 h，静止分层0.5 h，有机相合并，经无水硫酸钠0.8 kg 搅拌干燥3 h，过滤、滤液减压浓缩（热水温度30～35℃、真空度≤-0.08 MPa）至冷凝管不滴出液体，得粗品543.2 g。经打浆纯化得519.2 g中 间 体（4），收 率86.5%。1H NMR（400 MHz，CDCl3为溶剂）δ：2.36（s，3H，Ph-CH3），3.54（s，2H，-CH2CONH2），6.04（s，2H，-NH2），7.90（d，J=4.8 Hz，1H），7.24（d，J=4.0 Hz，1H），7.30（d，J=4.0 Hz，1H）；MS（ESI）m/z： 195.2{ [M+H]+}。

1.3.3 目标产品（1）的合成工艺描述

向3L反应瓶中通氮气30 min，依次加入四氢呋喃1.8L和中间体（4）510.0 g（2.62 mol），搅拌，待降温至-10～-5℃后，加入622.0 g 三乙胺、770.8 g（3.67 mol）三氟乙酸酐，保温40℃反应，反应结束后，向体系中加入2 M 碳酸氢钠水溶液调节体系pH值至10，再加入乙酸乙酯1.2 L 萃取（每次0.4 L，提取三次），有机相经无水硫酸钠干燥3 h，过滤、浓缩得到粗品，再经重结晶纯化得到目标产品1 383.0 g，为白色粉末状固体，收率82.6%，反应总收率57.0%。产品纯度为99.6%（HPLC 法，含C9H8N2O2不得低于99.0%）。干燥失重为0.4%（按照中国药典2015年版四部通则0831 干燥失重测定法进行试验，不得大于0.8%）。水分为0.3%（参照中国药典2015年版四部通则0832 水分测定法第一法，不得大于0.6%）。

2 结果与讨论

2.1 中间体（4）工艺优化

实验通过L9（34）正交实验法，以反应收率为评价指标，设计探讨了二氯亚砜和中间体（3）的摩尔比（A）、氨气和中间体（3）的摩尔比（B）、反应时间（C）三个影响反应收率的主要因素，每个因素各取3个水平，优选出最佳工艺参数。正交实验设计如表1所示，实验结果如表2所示。

由上述直观分析和极差分析结果可知，各实验因素对中间体（3）反应收率的影响程度依次为B＞A ＞C，即氨气和中间体（3）的摩尔比影响显著，二氯亚砜和中间体（3）的摩尔比和反应时间影响次之。结合各因素位极之和K值可以看出，合成化合物（4）的最佳工艺组合为A2B3C1，即最佳反应条件为：n（二氯亚砜）∶n（氨气）∶n（3）=1.3∶1.4∶1，反应时间2 h时收率最高。在此条件下，重复3次实验，平均收率为86.3%。

表1 化合物（4）正交设计实验Tab.1 Orthogonal experiment design of compound（4）

表2 化合物（4）正交实验结果Tab.2 Results of orthogonal test of compound（4）

实验中发现，向反应体系通入氨气时，氨气用量少则反应慢，化合物（2）约有质量分数为10%的剩余，反应不充分；氨气用量较多，虽反应时间有所缩短，但后处理会产生大量碱性废液，给环保带来巨大压力，优化实验表明当氨气用量n（氨气）∶n（3）= 1.4∶1时反应收率较高，与正交试验结果相一致。

2.2 目标产品（1）工艺优化

2.2.1 脱水剂的筛选与优化

芳香类酰胺在P2O5、POCl3、SOCl2等脱水剂存在下制备相应的腈是获得腈化合物的经典方法，前期我们尝试了这些酸性脱水剂的效果，发现反应较慢、杂质多，而且后处理会产生大量酸性废液，不利于环保。继而考察了三氟乙酸酐-三乙胺（TFAA-NEt3）、甲烷磺酰氯（CH3SO2Cl）两种温和脱水剂的反应效果[11-12]。实验发现采用甲烷磺酰氯作脱水剂时，需要用到盐酸洗涤过滤，对设备要求严格，中间体（4）约有5%～8%的残留，反应不完全。故我们选择三氟乙酸酐-三乙胺作为脱水剂，实验中选取反应温度区间30～60℃进行优化实验，测试结果表明反应温度40℃时反应收率比较稳定，为81%～84%，效果较优。该脱水剂使用过程中工艺操作简单、反应条件温和。

2.2.2 正交试验结果

实验通过L9（34）正交实验法，以反应收率为评价指标，设计探讨了三氟乙酸酐和化合物（4）的摩尔比（A）、反应温度（B）、pH值（C）三种因素对反应收率的影响，优选出最佳工艺参数。正交实验设计如表3所示，实验结果如表4所示。

由上述直观分析和极差分析结果可知，各因素对反应收率的影响程度依次为A ＞B ＞C，即三氟乙酸酐和化合物（4）的摩尔比对反应影响更为显著，反应温度和pH值影响次之，合成目标产品（1）的最佳工艺组合为A2B2C3，即最佳反应条件为∶n（三氟乙酸酐）∶n（4）=1.4∶1，反应温度40℃及pH值为10时，反应收率最高，目标产品HPLC 纯度达99.6%。在此条件下，重复3次实验，平均收率为82.2%。

2.3 中试极限试验

对目标产品的干燥条件进行摸索，并以大生产为指导原则，测试了目标产品的湿品于40～50℃干燥1～14 h的情况，考察干燥条件对主峰含量、干燥失重和水分等指标的影响，测试结果如表5所示。

表3 目标产品（1）正交设计实验Tab.3 Orthogonal experiment design of target product（1）

表4 目标产品（1）正交实验结果Tab.4 Results of orthogonal test of target product（1）

由表5可知，干燥时间短，目标产品的主峰含量较低、干燥失重和水分均较大。延长干燥时间，测试指标均明显提升。干燥10 h时目标产品的主峰含量最高为99.6%，且干燥失重为0.4%，水分为0.3%，均符合质量标准。干燥时间12 h时虽主峰含量略有降低，但符合质量标准，若继续延长干燥时间，产品主峰含量降低至98.2%，不符合质量标准。故中试极限条件为湿品45～55℃，干燥10～12 h。

表5 干燥条件对目标产品的影响Tab.5 Effect of drying condition on target product

3 结论

以廉价易得的2-甲基苯乙酸为原料，经硝化、酰胺化、脱水三步反应成功制备目标产品2-甲基-3-硝基苯乙腈。采用正交试验分析合成中的关键参数，获得了适宜的生产工艺∶n（二氯亚砜）∶n（氨气）∶n（3）=1.3∶1.4∶1，反应时间2 h；三氟乙酸酐-三乙胺作脱水剂，且n（三氟乙酸酐）∶n（4）=1.4∶1，反应温度40℃及pH值为10。该工艺路线反应总收率57.0%，纯度99.6%，满足医药中间体高品质的要求。并对目标产品的干燥中试极限条件进行了探讨，湿品40～50℃，干燥10～12 h，为2-甲基-3-硝基苯乙腈的工业化生产及下游原料药的研究提供借鉴意义。