戈舍瑞林联合替勃龙治疗子宫内膜异位症的临床效果

杨华琴，胡 霞，王 慧，李 刚

子宫内膜异位症为女性常见妇科疾病，多发于育龄期女性，常表现为痛经、慢性盆腔痛、月经异常，易导致不孕症[1]。异位结节以发生于卵巢最为常见，即卵巢巧克力样囊肿。由于囊肿病变体积相对较大，药物控制不佳，常需进行手术切除。为了保留子宫内膜异位症患者的生育能力，临床上常采取腹腔镜保守手术治疗，将内膜异位的病变切除而保留子宫与卵巢。但保守手术治疗容易复发，故通常联合药物治疗[2]。促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)能强烈抑制卵巢功能，使子宫内膜萎缩，从而达到治疗子宫内膜异位症的目的[3]。临床常用的GnRHa为戈舍瑞林，但使用后绝经期症状明显，会造成骨密度丢失，停药也易复发。近年来反向添加雌激素疗法在临床上应用良好，可发挥药物间的协同作用[4]。故本研究回顾性分析108例子宫内膜异位症患者应用戈舍瑞林联合替勃龙治疗的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年5月—2018年6月眉山市中医医院收治的子宫内膜异位症患者108例。①纳入标准：均符合子宫内膜异位症的诊断标准[5]，经三合诊检查、B超、腹腔镜、实验室检查、组织病理检查确诊；卵巢巧克力囊肿，子宫内膜异位结节直径5 cm以上；美国生殖医学会制定的子宫内膜异位症分期(r-AFS)为Ⅲ～Ⅳ期；育龄期女性，年龄18～45岁；病例资料与检查结果齐全。②排除标准：合并子宫肌瘤、子宫内膜癌等；合并其他生殖系统疾病；6个月内口服避孕药史；合并肝肾功能不全、内分泌疾病；既往盆腔手术史；绝经期女性。根据治疗方案不同将患者分为A组30例、B组42例和C组36例。A组年龄24～41(32.66±3.46)岁；囊肿直径5～10(7.51±1.34)cm；未婚5例，已婚25例，已育16例；r-AFS分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期11例。B组年龄19～43(31.57±3.25)岁；囊肿直径5～9(6.93±1.52)cm；未婚10例，已婚32例，已育18例；r-AFS分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期14例。C组年龄26～40(32.86±3.43)岁；囊肿直径5～10(7.22±1.41)cm；未婚7例，已婚29例，已育15例；r-AFS分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期15例。3组年龄、囊肿直径、婚育情况、r-AFS分期等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1A组：患者采用腹腔镜保守手术治疗，月经后3～7 d进行腹腔镜手术，全身麻醉诱导成功后，行1 cm长纵切口，常规建立CO2气腹，压力20 mmHg，拔出气腹针，插入10 cm套管针，穿刺进入腹腔并置入腹腔镜。检查上腹部和下腹部，探查腹腔定位。进行粘连松解术，分离盆腔粘连。实施卵巢囊肿剥除术，用有齿爪钳钳夹卵巢韧带，侧面旋转暴露卵巢。卵巢门系膜边缘包膜切口，暴露囊肿壁，轻轻分离卵巢包膜，将囊肿从卵巢包膜上切割分离。将囊肿送病理检测。检查手术创面并止血，缝合剩余卵巢组织。常规行子宫输卵管美蓝通液检查，确保输卵管恢复通畅。术后常规抗感染治疗。

1.2.2B组：患者行腹腔镜保守手术治疗，具体方法同A组，并使用戈舍瑞林(英国AstraZeneca公司，国药准字J20160052)治疗。患者于术后月经来潮第1天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，每4周1次，持续3个月。治疗期间每1个月1次门诊复查，停药后每3个月1次门诊复查，持续随访1年。

1.2.3C组：患者行腹腔镜保守手术治疗，具体方法同A组，并使用戈舍瑞林联合替勃龙(荷兰N.V.Organon公司，批准文号H20160575)治疗。患者于术后月经来潮第1天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，用法同B组。第2次皮下注射戈舍瑞林后开始口服替勃龙片每次1.25 mg，每天1次，持续服用3个月。期间门诊复查同B组。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效与妊娠情况：①根据临床疗效评定标准对治疗效果进行评定[6]；显效：子宫直肠陷凹、子宫骶韧带包块消失，痛经、月经异常等症状消失；有效：包块明显缩小，且痛经、月经异常等症状明显减轻；无效：包块、痛经、月经异常等症状无缓解，或缓解后复发。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。②观察患者治疗后1年内的妊娠情况，并计算妊娠率。

1.3.2实验室检查：①血清癌抗原125(CA125)检测应用双抗体夹心法，检测仪器为Elecsys 1010全自动电化学发光免疫分析仪(瑞士罗氏公司)，使用配套试剂。按照仪器操作步骤，将血清标本与抗CA125单克隆抗体试剂混匀，形成夹心复合物，加入链霉亲和素包被颗粒，使复合物结合到微粒上，将反应混合液吸到测量池中，微粒通过磁铁吸附到电极中，采用清洗液重复洗涤，通过光电倍增管在450 nm波长下测定吸光度。②抗子宫内膜抗体(EMAb)检测应用胶体金法，在反应板中滴入待测血清和配套试剂(上海江莱生物科技有限公司)，按操作流程5 min后观察反应孔。阳性：反应孔中显现清晰的红色质控线和红色圆斑；阴性：反应孔中只显现红色质控线，无红色圆斑。

1.3.3不良反应：①观察患者治疗过程中的不良反应，主要包括潮热多汗、烦躁失眠、肌肉骨关节痛、骨量减少。②使用女性绝经期症状Kupperman评分量表评价患者症状的严重程度[7]，总分大于30分为重度，16～30分为中度，6～15分为轻度，小于6分为正常。

2 结果

2.1临床疗效与妊娠情况比较 B组和C组的治疗总有效率均明显高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。B组的治疗总有效率与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组的妊娠率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组子宫内膜异位症患者临床疗效与妊娠情况比较[例(%)]

注：A组采用腹腔镜保守手术治疗，B组在A组的基础上给予戈舍瑞林治疗，C组在A组的基础上给予戈舍瑞林联合替勃龙治疗；与A组比较，aP<0.05

2.2治疗前后血清CA125水平和EMAb阳性率比较 治疗前，3组的血清CA125水平和EMAb阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组的血清CA125水平和EMAb阳性率均明显低于治疗前，且B组和C组明显低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，B组的血清CA125水平和EMAb阳性率与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组子宫内膜异位症患者治疗前后血清CA125水平和EMAb阳性率比较

注：A组采用腹腔镜保守手术治疗，B组在A组的基础上给予戈舍瑞林治疗，C组在A组的基础上给予戈舍瑞林联合替勃龙治疗；CA125为癌抗原125，EMAb为抗子宫内膜抗体；与治疗前比较，aP<0.05；与A组比较，cP<0.05

2.3不良反应比较 B组和C组的Kupperman评分明显高于A组，且B组明显高于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。B组的潮热多汗、烦躁失眠、肌肉骨关节痛和骨量减少发生率明显高于A组，潮热多汗和烦躁失眠发生率明显高于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组子宫内膜异位症患者的不良反应情况比较

注：A组采用腹腔镜保守手术治疗，B组在A组的基础上给予戈舍瑞林治疗，C组在A组的基础上给予戈舍瑞林联合替勃龙治疗；与A组比较，aP<0.05；与B组比较，cP<0.05

3 讨论

子宫内膜异位症主要表现为卵巢巧克力样囊肿，约占80%。有调查表明，该病在育龄期女性发病率为10%～15%，绝经后异位病灶可逐渐萎缩退化[8]。目前，子宫内膜异位症的病因尚不明朗，被普遍认可的是子宫内膜种植学说，即月经期间脱落的子宫内膜碎片由输卵管反流种植在卵巢、盆腔，形成异位病灶[9]。也有研究认为，医源性的内膜移植如剖宫产、人流刮宫术等，也能造成子宫内膜异位移植[10]。随着腹腔镜的普及应用，在子宫内膜异位症治疗上发挥重要作用。由于异位病变囊肿较大，单纯药物治疗效果不佳。手术治疗通常有3种方案，保守手术将子宫、卵巢保留，相比根治性手术，复发概率高。Alborzi等[11]研究显示，腹腔镜手术治疗2年复发率高达29.4%。

假绝经疗法是一种常见的药物治疗方案，可以抑制卵巢的周期性内分泌刺激。通常采用GnRHa，强烈抑制卵巢功能，减少机体雌激素分泌，使子宫内膜萎缩，减少异位病灶。临床常用的GnRHa包括戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等。本研究使用的戈舍瑞林，为长效缓释制剂，只需每月皮下注射1次，应用便捷，易被患者接受。本研究结果发现，B组和C组采用腹腔镜手术联合戈舍瑞林药物治疗，有效率为88.10%和88.89%，说明了腹腔镜手术联合GnRHa的治疗效果良好。本研究结果与胡燕和卢昆林的[12]研究相符，该研究还表示手术联合GnRHa药物治疗的复发率为9.09%，相比单一手术治疗复发率较低。此外，本研究患者治疗后1年内的妊娠率为27.78%～35.71%，3种不同治疗方案的妊娠率无明显差异。徐蕾等[13]研究表明，腹腔镜手术后，未用药组妊娠率为31.3%，GnRHa用药组妊娠率为74.4%，孕三烯酮组为53.6%，认为术后适当用药可提高妊娠率。本研究结果与之不同，可能原因为随访时间仅为1年，未能观察长期情况。

尽管戈舍瑞林疗效显著，但不良反应明显，突出表现为绝经期症状，如潮热多汗、烦躁失眠、肌肉骨关节痛等。反向添加雌激素治疗，基于雌激素阈值学说理论，主张增加使用小剂量雌激素，将雌激素控制在理想水平，从而减少体内雌激素低水平导致的绝经期症状。本研究使用的替勃龙通常作为绝经后妇女雌激素缺乏的替代治疗药物，可改善绝经期症状。本研究结果发现，比较3组的Kupperman评分，B组明显高于C组，且B组潮热多汗、烦躁失眠、肌肉骨关节痛、骨量减少的发生率也较高。这说明了应用替勃龙可明显改善雌激素低水平状态，减少围绝经期症状，患者更容易耐受，从而提高治疗效果。张黎和吴忠新[14]将GnRHa联合反向添加雌孕激素治疗重度子宫内膜异位症，发现治疗后联合用药的血清雌二醇水平显著高于GnRHa，疼痛视觉模拟评分无明显差异。陈韦君等[15]探讨联合用药对骨密度的影响，发现GnRHa组的骨密度明显下降，而联合用药的骨密度大于GnRHa组。以上均说明反向添加雌激素疗法可明显改善雌激素低水平状态。

近年来，免疫标志物在诊断子宫内膜异位症中发挥了重要作用[16]。糖类抗原CA125为肿瘤相关抗原，在子宫内膜异位症患者中CA125值明显升高，且随着r-AFS分期增高而增高[17-18]。有研究表示CA125的敏感性为79.54%，特异性为92.0%[19]。EMAb是子宫内膜标志抗体，在子宫内膜异位症血清中EMAb的检出率可达70%～80%[20]。有研究表示，CA125和EMAb联合诊断子宫内膜异位症的特异性为100%，具有较好的辅助诊断价值，可作为评价该病治疗效果的敏感指标[21]。本研究结果发现，B组和C组的血清CA125水平和EMAb阳性率均低于A组，这与王媛等[22]研究结果相符，说明了戈舍瑞林药物治疗的有效性。

综上所述，子宫内膜异位症行腹腔镜保守手术后，采用戈舍瑞林药物治疗，能明显提高治疗效果，反向添加替勃龙可明显改善雌激素低水平导致的围绝经期症状，耐受性更好。