2型糖尿病患者合并慢性肾脏疾病其肾脏功能与胰岛素抵抗的相关性研究

高 岩 于艳梅 高志辉 王毅祯

1 佳木斯大学，黑龙江省佳木斯市 154000； 2 牡丹江心血管病医院糖尿病分院

据统计，在我国糖尿病的总体患病率为11.6%，患病人数高达1.14亿。其中，未诊断的糖尿病患者占总数的63%[1]。如此高发病率、低诊断率导致糖尿病各种并发症的发生与发展，糖尿病肾病(DKD)是其严重的慢性并发症之一，亦属于慢性肾脏疾病的一种。糖尿病肾病起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期后进展至终末期肾病的速度是其他肾脏疾病的14倍[2]。胰岛素抵抗是贯穿于糖尿病始终的主要因素，亦是糖尿病肾病发生与发展的重要影响因子。因此，本研究旨在探讨患者在不同的肾脏损伤阶段其胰岛素抵抗(IR)与胱抑素C的相关性，从而为疾病的诊疗提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究筛选2017年1月—2019年6月于牡丹江心血管病医院糖尿病分院入院并确诊为2型糖尿病(T2DM)合并慢性肾脏疾病(CKD)的患者629例。其中，男334例，女295例，平均年龄(63.31±10.66)岁。根据CKD分期标准，按照患者肾小球滤过率(eGFR)水平，将其分为5组：eGFR<15ml/(mino1·73m2)为一组81例；eGFR 15～30ml/(min·1.73m2)为二组66例；eGFR 30～45ml/(min·1.73m2)为三组87例；eGFR 45～60ml/(min·1.73m2)为四组135例；eGFR 60～90ml/(min·1.73m2) 为五组260例。

1.2 诊断标准 糖尿病的诊断根据1999年WHO的诊断标准。慢性肾脏疾病的诊断及分期参照2007年美国糖尿病并慢性肾脏病临床指南(K/DOQI)。

1.3 排除标准 (1)既往或现在患有胰腺炎或其他胰腺疾病；(2)患有糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等急性代谢紊乱性疾病；(3)患有高血压病；(4)存在急性肾功能损伤、肾脏恶性肿瘤等肾脏相关疾病；(5)存在急性活动性感染、手术等应激状态；(6)存在传染性疾病，如乙肝、结核等。

1.4 研究方法

1.4.1 病史采集：收集并整理入组患者一般情况，包括性别、年龄、身高、体重，并计算其体质指数[BMI=体重(kg)/身高(m2)]。

1.4.2 生化指标：嘱患者于次日清晨采集空腹血标本，并送至本院检验科测定其空腹血糖、空腹C肽、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐、胱抑素C、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)等生化指标。

1.4.3 计算Homa-IR(CP)及eGFR：(1)根据计算公式，代入空腹血糖及空腹C肽数值计算Homa-IR(CP)指数：Homa-IR(CP)=1.5+FPG(mmol/L)×FCP(pmol/L)/2 800。(2)根据MDRD改良公式，代入患者性别、年龄及血肌酐值计算eGFR水平：eGFR=175×Cr(mg/dl)-1.234×年龄-0.179(女性×0.79)。

1.5 统计学方法 使用SPSS20.0软件对相关数据进行统计分析。计数资料用频数与百分比表示，并采用χ2检验。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析。两变量相关性分析采用Pearson相关系数。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 5组一般资料比较 本研究共入组629例患者，男334例(53.1%)，女295例(46.9%)，平均年龄(63.31±10.66)岁。5组患者组间比较结果为：BMI、空腹C肽、糖化血红蛋白、甘油三酯、血肌酐、胱抑素C及Homa-IR(CP)于组间差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 5组一般资料比较

注：BMI 体质指数，HbA1c 糖化血红蛋白，HDL-C 高密度脂蛋白，LDL-C 低密度脂蛋白，Homa-IR(CP) 胰岛素抵抗指数。

2.2 eGFR与各项指标的相关性分析 将组间具有差异的指标与eGFR作Pearson相关性分析结果显示，BMI、HbA1c、甘油三酯与eGFR呈正相关，而空腹C肽、血肌酐、胱抑素C及Homa-IR(CP)与eGFR呈负相关(P<0.05)，见表2。由此可知，随着患者eGFR水平的下降，其BMI、甘油三酯及HbA1c随之下降，而Homa-IR(CP)反而升高。

2.3 胱抑素C与各项指标的相关性分析 将组间具有差异的指标与胱抑素C作Pearson相关性分析可见，BMI、HbA1c、甘油三酯与胱抑素C呈负相关，而空腹C肽、血肌酐、Homa-IR(CP)与胱抑素C呈正相关(P<0.05)，见表3。随着患者胱抑素C水平的升高，其eGFR水平下降、肾脏功能减退，而胰岛素抵抗程度却随之加重。

表2 组间具有统计学差异指标与eGFR的相关性分析

注：*在置信度(双测)为0.05 时，相关性是显著的。**在置信度(双测)为0.01 时，相关性是显著的。

表3 组间具有统计学差异指标与胱抑素C的相关性分析

注：*在置信度(双测)为0.05 时，相关性是显著的。**在置信度(双测)为0.01 时，相关性是显著的。

2.4 Homa-IR(CP)两两对比分析 将5组患者的Homa-IR(CP)作组间两两对比发现，三组与四组差异具有统计学意义(P=0.047)，见表4。即当患者eGFR降至30～45ml/(min·1.73m2)阶段时，其胰岛素抵抗程度较前一阶段将有明显的加重。

表4 Homa-IR(CP)组间两两对比

3 讨论

近年来，糖尿病的发病率上涨幅度大增，在全球范围内呈现广泛流行的趋势。且高发的并发症、致残率和致死率使其成为影响人类健康的主要疾病之一。糖尿病合并CKD目前已是引起终末期肾病的首要原因。Weyer C等[3]已明确表示，胰岛素抵抗贯穿于糖尿病的始终，且与其并发症的发生、发展密切相关。因此笔者考虑，T2DM患者合并CKD其肾脏功能的损伤程度与胰岛素抵抗亦具有一定的相关性。胱抑素C是一种低分子碱性非糖化蛋白，属于小分子蛋白质。它由肾小球滤过后被近曲小管吸收，致使经尿排出量极少。而CKD的患者其肾脏足细胞严重受损，肾小球滤过增加而重吸收减少，从而使尿中胱抑素C的含量迅速升高，成为反映肾脏功能受损情况的敏感标志物之一。国内外已有大量临床资料显示[4-6]，胱抑素C的水平与肾脏损伤具有密切的相关性，随着肾功能损害的加重，胱抑素C水平持续升高。本研究结果与既往报道结果相符。

在本研究中，将Homa-IR(CP)分别与eGFR、胱抑素C作相关性分析可知，T2DM患者合并CKD其Homa-IR(CP)与eGFR呈负相关，而与胱抑素C呈显著正相关性。同时，患者的胱抑素C与eGFR呈负相关。由此可知，随着患者肾脏功能损伤的加重，其血中胱抑素C的水平随之增加，胰岛素抵抗的程度也随之加重。波兰的一项研究也曾指出，在1型糖尿病的人群中，胱抑素C与胰岛素抵抗呈正相关性，胱抑素C可增加患者形成胰岛素抵抗的风险。同时，由本研究结果可知，当患者的eGFR降至30～45ml/(min·1.73m2)时，其胰岛素抵抗程度较前一阶段会有明显的加重。此时，随着患者肾脏功能的减退，其胰岛素抵抗加重、胰岛素敏感性降低，可导致外源性胰岛素无法得到充分利用，从而血糖水平难以调控。而有学者研究发现[7]，波动性高血糖可引起动脉壁的急性损害，或氧化应激的直接毒性作用破坏内皮细胞，从而影响多种细胞因子的水平，导致肾脏进一步损伤。由此可见，肾脏损伤与胰岛素抵抗之间易形成恶性循环状态。因此，临床中对于本阶段的患者，在给予适量外源性胰岛素降糖治疗的同时，可考虑联合合适的口服药来增加胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗程度，从而有效地避免血糖波动带来的不利影响。

本研究亦发现，随着T2DM合并CKD患者其胱抑素C水平的升高，BMI呈下降趋势。现国内外大多学者的研究对象仅为糖尿病患者，其BMI与胱抑素C的相关性分析结果则呈正相关[8]。这与本研究结果不符，考虑与本研究的纳入对象合并有CKD有关，而其具体机制则有待进一步探究。

综上所述，胰岛素抵抗是T2DM重要的始动因素，也是糖尿病肾病的重要参与者之一。2型糖尿病合并慢性肾脏疾病的患者，其Homa-IR(CP)与eGFR呈负相关，而与胱抑素C呈正相关。由此可知，胰岛素抵抗程度与肾脏功能损伤之间具有明确的相关性，随着患者肾脏功能损伤程度的加重，其胰岛素抵抗的程度亦随之加重。且当患者eGFR处于30～45ml/(min·1.73m2)时，其胰岛素抵抗的加重程度最为显著。处于不同肾脏损伤阶段的患者，其胱抑素C的水平不同，胰岛素抵抗的程度亦不相同，应及时给予关注且及时调整治疗方案，防治血糖波动带来的负面影响。