舌下微循环测量指标的研究进展

彭 拓 张媛莉

广东医科大学附属医院重症医学科，广东省湛江市 524001

休克的微循环功能障碍是一种全身性的现象，其特征是灌注微血管密度减少和血流不均匀性增加。这些毛细血管血流的改变先于细胞应激和缺氧诱导的基因表达，导致器官功能障碍的发展。事实上，微循环改变比整体血流动力学参数更能决定预后。危重患者血流动力学复苏的主要目的是恢复微循环灌注和组织氧合，防止器官持续缺氧，以维持主要器官功能。然而，即使有效地优化了体循环血流动力学参数(如：心脏前负荷、心排血量、血压和中心或混合静脉血氧饱和度)，死亡率依然很高。由此可见，体循环的血流动力学指标与微循环存在不一致性。因此，(早期)目标导向治疗不能仅限于体循环参数，还需要监测微循环、将微循环的复苏纳入整个复苏的治疗中，从而降低这些危重病人潜在的死亡率。在本文中，概述了微循环图像测量指标在重症监护患者中的研究进展。

1 微循环图像流动性参数

1.1 MFI=流动性指数 MFI是描述微血管流动指数的微循环参数，可反映微循环血管灌注的质量。通过将图像分为四象限，根据画面流动的类型对每一象限进行半定量赋值，0=血流无流动，1=间歇流动，2=缓慢流动，3=连续流动。在灌注计算中，将流动分数≥2(缓慢或连续流动)的血管段定义为灌注血管。通过手工绘制血管并通过视觉进行流动性评分，最终由四象限数值取平均值得出MFI[1]。目前临床上较多采用的MFI阈值是基于先前健康志愿者MFI范围的研究，将小血管的MFI<2.6定义为异常[2-3]。

相对于其他微循环指标，MFI的优势在于可以在床旁直接得到评估，而不需要进行强制性的离线分析，这可以最大限度地提高研究结果的临床适用性。一项涉及全球36个ICU的国际多中心前瞻性观察性研究中发现，持续的微循环休克与不良结果相关，在疾病过程中微循环灌注增加的患者可能有更佳的预后[4]。心动过速患者的住院死亡风险与异常的微血管血流指数MFI独立相关，微循环改变合并心动过速与医院死亡率升高独立相关。同时，在多变量分析中发现乳酸水平> 1.5mmol/L与MFI<2.6独立相关。对微循环和乳酸盐的连续测量可以更清楚地揭示微循环休克器官功能障碍的时间进程，但该研究缺乏血流动力学监测；没有提供关于影响乳酸清除率的因素或影响乳酸代谢药物的详细信息。通过这一研究，微循环改变可以独立于全身血流动力学改变而发生，并且这些微循环改变与不良临床结果独立相关。这可能对ICU的治疗策略产生影响。另一项研究发现MFI>2.5不是充分复苏微循环的适当目标，微循环导向需要更多液体量，且在减少器官衰竭方面并未表现出明显优势[5]。但该研究仍存在不足，实验组与对照组在脓毒症类型上存在差异，实验组以腹腔感染多见，对照组以肺部感染多见。

在脓毒症休克患者血压调控中，指南已建议有高血压病史的患者应控制在较高的血压，但尚无具体方案和数值，一项研究分析了高血压合并脓毒症休克患者平均动脉压对微循环的影响，使用去甲肾上腺素使血压至正常水平，通过监测MFI，发现增加平均动脉压至正常水平可以改善微循环，MFI从2.45升高到2.80[6]。另一项研究也分析了感染性休克患者血压调控，升高平均动脉压至85～90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，可改善舌下微循环，MFI参数较对照组升高，MFI从2.1升高到2.4[7]。虽然维持较高的血压可改善微循环，但其因果关系仍需进一步研究。

一项前瞻性、观察性研究分析了低血容量性休克舌下微循环的变化，发现低血容量性休克患者输注1U红细胞后，对大循环参数(动脉压、心脏指数、心率、脉压变化)无影响，但MFI显著升高(2.3提高到2.7)[8]。本研究中，失血性休克患者输血后，舌下微血管血流及血管密度明显改善，毛细血管异质性降低，但未改变大血管参数。输血后大血管参数与微血管变化无相关性。但该研究纳入例数少、没有设盲，且只研究了红细胞1U的作用，可能需要更进一步的研究支持。然而，有相关文献报道，在感染性休克中，输注红细胞并未改变舌下微循环甚至可能导致微循环的恶化，输注红细胞后微血管效应很不稳定，并且依赖于基础微血管灌注。这可能提示微循环灌注评价可能更关键，而不应仅仅关注于血红蛋白浓度。

1.2 PPV=灌注血管比例 PPV是描述象限内灌注血管所占比例的微循环参数，也是反映血管灌注质量的指标，由灌注血管长度与总血管长度比值计算得出，反映灌注血管占总血管的比例。一项研究分析了脓毒症休克患者Pv-aCO2与微循环之间的关系，发现脓毒症患者Pv-aCO2的变化与PPV的变化有显著的相关性[9]。同时，亦发现Pv-aCO2与全身血流动力学变量相关性较低。Pv-aCO2与PPV独立相关，Pv-aCO2的变化与同一时间间隔内PPV的变化有显著的相关性。这可能提示CO2的积累至少在一定程度上与炎症状态下的微循环血流异常有关。但这项研究仍存在一些不足之处，使用混合静脉血来评估Pv-aCO2梯度，这可能不适用于中心静脉血Pv-aCO2梯度。该研究尚无法说明微循环变量和Pv-aCO2之间的因果关系，脓毒性休克中Pv-aCO2值升高与微循环功能障碍有关，Pv-aCO2的变化是否可以用来追踪微血管灌注的变化仍有待确定。另一项关于脓毒症休克的回顾性研究分析了微循环改变与预后的关系，发现在血流动力学参数优化至相对稳定的状态下，微循环指标发生显著的变化，存活率随着PPV严重改变而显著下降[10]，在脓毒症的后期，微循环的改变不太明显，但很少正常化，即使在幸存者中也是如此，PPV可能是微循环的最佳变量，并且在不同时间点的多重逻辑回归模型中都保持了这种相关性，提示这可能是死亡率的最强预测因子。在脓毒症休克患者血压调控中，一项研究发现增加平均动脉压至正常水平可以改善微循环，PPV从85%升高到92%[6]。另一些研究亦发现升高平均动脉压至85～90mmHg，可改善舌下微循环，PPV参数较对照组升高[7]。但未进一步说明其因果关系。

另一项关于创伤性失血性休克患者的研究发现，尽管止血后恢复了大循环，但舌下微循环仍受到至少72h的损害[11]。大血管血流动力学的恢复与微血管血流动力学的恢复无关联。此外，该研究还发现高SOFA患者的PPV值明显低于SOFA评分低的患者PPV值，初始的PPV可能是高SOFA患者的良好预测指标。提示早期微循环障碍与创伤性失血性休克后出现器官衰竭有关。此外，复苏过程中微循环流量的增加与24h内器官衰竭发生率相关，但在整体血流动力学方面没有实质性差异。该研究支持了复苏过程中微循环的改善可能减轻脓毒症患者器官衰竭的假设。但由于纳入患者数量少，为了确定微循环变化与SOFA评分和器官功能障碍之间的联系，仍需进一步研究。

2 密度指标

2.1 TVD=总血管密度 TVD是描述象限内总血管密度(包含大、中、小血管)的微循环参数，由总血管长度除以视野内总面积得出。

一项研究分析了脓毒性休克患者微循环灌注受损与死亡率之间的关系，发现血管密度参数TVD与死亡率之间存在相关性，相较初始TVD，随着时间变化的TVD对预测死亡率更为重要[12]。该研究还发现TVD与预后的相关性高于单纯的血流参数(如MFI、PPV)，这可能提示血液输送氧气的能力至关重要，红细胞的存在可能比它们流动的速度更重要。该研究也存在一些不足之处，因为舌下微循环的采集特点，多中心研究的操作者有不同的微循环流图像采集的经验，图像采集可能影响了结果。

心源性休克多由于微循环功能障碍导致器官衰竭，早期识别高危患者和低危患者至关重要。一项研究分析了心源性休克合并急性心肌梗死患者微循环的变化，发现IABP治疗并不影响TVD，有无IABP治疗的患者在微循环方面没有差异，但微循环参数与死亡时间有显著相关[13]。提示TVD可能是不良预后的有效预测因子，有助于识别高危患者，可用于判断心源性休克的严重程度并预测预后，利于优化药物治疗，且对治疗升级到机械辅助装置的决策有临床意义，但改善舌下微循环的治疗策略对心源性休克患者预后的影响仍需进一步研究。

静脉—动脉体外膜氧合(VA-ECMO)越来越多地被用于心源性休克的治疗，对于心源性休克患者，VA-ECMO撤机策略主要基于超声心动图参数，左心室功能参数被认为是成功脱机的良好预测因素，一项研究发现，与超声心动图参数相比，TVD是判断成功脱离VA-ECMO的特异性和敏感性指标，舌下微循环可作为判断是否成功脱离VA-ECMO的一个新的潜在指标[14]。成功撤机的患者基线TVD明显高于撤机失败的患者，尽管撤机成功和撤机失败患者的整体血流动力学相当，但微循环参数存在显著差异。在尝试撤机期间，心源性休克的恢复表现在微循环中，这与超声心动图显示的心脏完全恢复一致。舌下微循环评估和超声心动图心脏功能评估在区分撤机成功和撤机失败的患者中是可匹配的。但微循环变化更为迅速，在ECMO流量降低后2min内即可观察到变化。该研究的优势在于所有的测量都是在同一区域(单点)进行的。这种方法能够评估单个微血管对ECMO流量的响应，而不是比较不同位置和不同时间点的图像微循环参数的平均值。发现经VA-ECMO患者在尝试撤机期间的TVD在2min内发生了本质的改变，并预测了心源性休克后的心脏恢复情况。但该研究也存在一些不足之处，首先，这是一项单中心观察性研究，此外，仅对符合撤机条件的患者进行超声心动图和全身血流动力学分析，以及测量同一舌下区域的微循环参数。对VA-ECMO的监测微循环仍需进一步研究以指导ECMO撤机。

2.2 PVD=灌注血管密度 描述象限内灌注血管密度的微循环参数，是反映功能性血管密度的指标，反映灌注血管占总血管的比例。由灌注血管总长度除以视野内总面积得出。

目前的研究强调了微循环障碍在心脏骤停后患者中的作用。在心源性休克中，心肺复苏后综合征已被认为是心肺复苏效果差的主要原因之一，心脏骤停时间的延长会导致更严重的肠道微循环紊乱，因此肠道微循环更容易由于心排血量减少而受损。肠道屏障完整性在全身性炎症反应综合征、败血症和多器官功能衰竭的发生发展中起着关键作用。但直接在体内观察肠道微循环在临床上是不可行的，因此很难进行早期检测，为此，一项研究探讨了心肺复苏后肠道微循环的变化，并将这些变化与舌下微循环和复苏后综合征的严重程度联系起来，发现PVD与心肌功能减弱、炎症细胞因子水平升高密切相关，随着心脏骤停和复苏时间的延长，肠道和舌下微循环血流量均显著下降，肠道微循环功能障碍与复苏后综合征的严重程度密切相关[15]。舌下微循环变化与肠道微循环变化密切相关，为复苏后监测提供了新的选择。但该研究的不足之处在于研究的是浆膜层的微血管系统，而不是黏膜层。这两个部位的微循环变化可能是不同的。其次，没有探讨作为复苏后综合征重要组成部分的神经功能。运动和压力伪影会影响图像分析，本研究没有测量可能影响肠壁微循环血流的腹腔压力。另一项研究关于心源性休克模型中，发现PVD在心跳骤停和心肺复苏过程中反应迅速，PVD与患者预后相关[16]。虽然该研究发现体循环和微循环之间没有相关性，但这并不意味着目前的血流动力学监测是无用的，而是强调了直接进行微循环评估的必要性。

VA-ECMO是一种为心源性休克患者提供紧急机械循环支持的有效技术。一项研究分析了心源性休克患者微循环导向VA-ECMO早期启动对患者生存率的影响，发现存活者和非存活者在启动VA-ECMO时全身血流动力学变量无显著差异。然而，存活者和非存活者在所有时间点的大、小血管微循环参数均有显著差异，灌注血管密度PVD与ICU死亡率相关[17]。提示VA-ECMO启动时舌下微循环的PVD可用于评估心源性休克患者预后，然而，该研究仍存在一些局限性，首先，它是单中心研究，样本量较少。其次，纳入了不同病因的患者，这些患者在发病前可能有不同的微循环特性。此外，VA-ECMO还会对微循环产生影响，如血液稀释、溶血、凝血障碍、非脉动性血流和体温过低。

3 异质性指数(HI)

描述象限内灌注异质性的微循环参数，由△MFI与MFI平均值之比得出，反映各区域内灌流指数变异度。脓毒症的特征是微循环血流的显著改变，这是由于分布性休克、内皮细胞功能障碍、白细胞黏附增加、微血栓、流变学异常和功能分流导致的微循环局部灌注压力改变所致。

一项关于脓毒症休克患者的微循环研究中，发现死亡患者在早期目标导向治疗期间与幸存者相比有更高的HI[18]。另一项基于严重脓毒症休克的微循环复苏研究中，观察到MFI异常的患者有更高的异质性指数HI[19]，从概念上讲，流速、毛细血管密度和血流异质性都可能独立地增加脓毒症患者急性器官功能障碍的风险。因此，血流异质性指数可能是未来脓毒症微循环研究中一个有价值的指标。

4 展望

尽管在床旁评价微循环的技术已经取得了进展，但目前还没有一种即时可靠的方法来量化微循环的改变。使用舌下镜进行微循环测量的实际应用以及这些测量图像的解释仍然具有挑战性。由于图像质量伪像，通常必须丢弃大量原始数据，这主要是由于没有统一标准的采集技术。手动追踪血管太耗时而不适合临床实用，导致临床应用困难。2018年发布了第二次微循环重症共识，提示面对休克的四种类型，应该关注不同的微循环参数[20]。同时，强调应该观察单条血管或者单个红细胞流速。产生正常值并不是主要的终点，未来的研究应以描述不同血流动力学和病理生理条件下的微循环指标为目标。期待未来自动化分析得以实现，减少人工干预，为可操作的结果提供数据，从而实现多中心数据可能。