三阴性乳腺癌新辅助化疗前后ki67变化及临床预后观察

雷 鸣 易朝锋

湖南省衡阳市妇幼保健院乳腺外科 421001

新辅助化疗(NAC)是局部晚期乳腺癌患者的有效疗方法，NAC可以有效地缩小肿瘤大小以增加手术切除和保乳手术的成功率[1-2]。同时NAC还降低淋巴结分期，增加前哨淋巴结活检减低腋窝淋巴结清扫，降低术后皮下积液的发生[3-4]。研究表明，无论是原发性乳腺病变还是腋窝淋巴结阳性，NAC后病理完全应答(PCR)，特别是乳房及腋窝都实现PCR时，与NON-pCR7[5]相比，具有更好的临床预后。ki67作为预后和预测指标的增殖指数在乳腺癌中得到了广泛的研究。ki67数值高与患者预后不良密切相关。最近的一项研究还表明，NAC后残留病灶中ki67高表达与早期转移密切有关[6]。本次回顾性研究旨在探讨在三阴性乳腺癌患者NAC前后ki67参数变化以及对患者临床预后预测。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本次回顾性研究收集我院 2013年1月—2014年12月间36例经病理确诊为三阴性乳腺癌的患者，临床分期在ⅡB期及以上的患者，均未行放化疗及内分泌等治疗患者的临床和病理资料，包括年龄、肿瘤大小、肿瘤分化程度、淋巴结转移、ER、PR、HER-2、ki67等资料。

1.2 治疗方案 所有患者新辅助化疗前均进行细针穿刺活检，送病理科行免疫组化检查，同时留石蜡标本备用。新辅助化疗方案如下：TAC(多西紫杉醇75mg/m2，吡柔比星50mg/m2，环磷酰胺500mg/m2，1次/3周)。手术在4或6个NAC周期后进行，取决于患者的反应和他们的选择。所有患者均接受了改良根治术及腋窝淋巴结清扫，在手术后接受剩余周期的化疗、放疗。

1.3 免疫组化 结果判断由我院病理科2位高级病理医师进行双盲判读，用免疫组织化学染色(Envision)分析雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER-2和ki67的表达水平。抗ER、抗PR、抗HER-2和抗ki67(Bioword公司， 美国)。

1.4 统计学方法 所有患者均通过门诊或电话访谈随访至2018年12月31日。通过Wilcoxon检验分析NAC之前和之后的ki67值。Kaplan-Meier生存评估生存率差异。所有检验均为双尾检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 新辅助化疗前后ki67水平的变化 NAC前，ki67为(32.31±11.63)%；NAC后，ki67降至(16.22±11.87)%，比较差异有统计学意义(t=12.39，P=0.00<0.05)。

2.2 新辅助化疗前后乳腺癌临床病理特征变化 乳腺癌患者病例组中，组织学分级、淋巴结转移、肿瘤大小、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(Her-2)、ki67等特征情况详见表1。

2.3 ki67变化对乳腺癌总生存时间的影响 进一步通过ki67表达变化超过20%为界进行分层分析，观察其对OS 影响，两组差异有统计学意义(χ2=4.466，P=0.035) (图 1)。

图1 ki67表达变化对乳腺癌患者生存分析

3 讨论

新辅助化疗(NAC)应用于局部晚期乳腺癌的治疗愈发重要。目前，大多数研究集中在与ki67表达与PCR之间的关系，只有少数研究调查了NAC后残留疾病中ki67的表达情况，虽然NAC术后残留癌负荷最小的患者的预后并不比PCR患者差，但其他残留病灶患者的预后尚不清楚。最近的一项研究表明，残留肿瘤组织中ki67的表达水平与患者的预后相关，化疗后ki67表达较低的患者预后好于ki67表达较高的患者[7]。也有研究表明，与ki67低表达相比，术后标本中ki67的高表达独立地与较差的无复发生存(RFS)和总生存(OS)[8]。

在本研究中，我们观察到NAC后ki67水平明显降低，这与已发表的几项研究是一致的[9]。最近的一项研究证实了术后标本中ki67值较高的患者更容易发生转移，特别是在手术后的短期[6]。因此，我们推测，对化疗敏感的癌细胞大多在NAC期间被杀死，因此，这些患者在残留的癌细胞中显示低表达或不表达ki67。据报道，治疗前ki67水平高是良好治疗反应的预测因子，同时也是预后较差的标志物[10]。这种相互矛盾的结果可能部分是由于高度增殖的癌细胞对药物敏感，并被化疗杀死。因此，ki67表达降低的患者可以获得更好的治疗益处。有研究证实ki67在NAC期间的表达变化是RFS的独立预测因子，在NAC期间ki67表达降低是RFS的独立预后因素，但在多变量分析中，治疗前后ki67水平与预后不独立相关[11]，进一步的研究表明，在Luminal B(HR阳性，HER-2阴性，ki67>14%)、TN和HER-2(+)亚型中，ki67表达变化是RFS的独立预后标志物。综上所述，这些数据可能表明，如果肿瘤属于对NAC没有明显反应的组，则ki67水平没有明显变化或升高可能是预后不良的指标。在三阴性乳腺癌中，ki67与PCR率明显相关，研究发现ki67高表达的患者要获得PCR将增加3.4倍的难度[12]。NAC后高风险残留病患者的选择对于制定更准确的个体化治疗至关重要，例如对绝经前HR(+)患者给予LHRH类似物，为HER-2(+)患者延长靶向治疗，以及给药卡培他滨，后者显著增加HER-2(-)残留病患者的OS[13]。同时在接受NAC获益的3级以上肿瘤患者，实行保乳手术可能在一定程度上增加局部复发、远处转移和死亡的比率，因此建议适当延长NAC的时间以尝试达到PCR，从而达到更好的临床获益。

ki67表达降低明显是NAC后残留病患者有利的相关因素之一。新辅助化疗前患者ki67和术后ki67水平都是重要的，并为临床实践提供了不同的指导。术后ki67水平可能是识别高增殖性残留病患者的重要指标，而治疗前ki67水平可以很好地预测治疗反应性。我们认为ki67水平变化可能成为三阴性乳腺癌患者的预后一个关键指标。