A 型肉毒毒素对卒中后抑郁的疗效观察

詹增土 江一静 游咏梅 王君 夏敏

作者单位：1 福建中医药大学附属康复医院神经康复科，福建 福州350003；2 福建省康复技术重点实验室，福建 福州 350003

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常见的并发症之一，5 年内的综合发生率为31%[1]。表现为一系列的抑郁症状和相应的躯体化症状综合征，延缓患者神经功能的恢复，降低日常生活能力，甚至增加病死率[1-2]。目前临床上对卒中后抑郁的治疗主要依靠5-羟色胺再吸收抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等抗抑郁药物，这类药物多具有起效较慢、副作用较多、依从性低等特点[3]。已有多项的随机对照研究证明A 型肉毒毒素对治疗抑郁症有效[4]，并且因其治疗方面有安全性高、依从性好、性价比高等特点[5]，而受到广泛关注。目前国内外未见关于A 型肉毒毒素治疗卒中后抑郁的报道，我们的研究观察A 型肉毒素治疗卒中后抑郁的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018 年11 月—2019 年6 月于福建中医药大学附属康复医院神经康复科住院治疗，诊断为脑卒中并伴有抑郁的患者80 例。采用随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组，每组40 例，分别签订知情同意协议书，研究方案由福建中医药大学附属康复医院伦理委员会审查通过（审批号2018Y1019）。脑卒中诊断依《中国脑血管病防治指南》中脑卒中的诊断[6]，并经头部CT 或MRI检查证实；卒中后抑郁诊断依据《中国精神障碍分类及诊断标准》（第三版）[7]。

1.1.1 纳入标准 （1）年龄30 ～85 岁，性别不限；（2）卒中后两周到半年内；（3）HAMD 评分≥17 分；（4）既往无抑郁病史；（5）意识清楚，检查合作，无严重认知障碍；（6）未接受过抗抑郁药物治疗；（7）无严重的心、肝、肾、血液系统等疾病或全身衰竭者；（8）无药物过敏史。

1.1.2 排除标准 （1）有自杀念头或者行为者；（2）有药物滥用史；（3）既往接受过A 型肉毒毒素治疗者；

1.1.3 脱落标准 （1）脑卒中再发；（2）出现严重并发症：重症肺部感染、腘静脉以上深静脉血栓形成；（3）无法准时配合评定；

1.2 干预方法

两组均给予常规治疗脑血管病二级预防药物及相应的康复治疗。在此基础上观察组予A 型肉毒毒素（衡力，100 单位/瓶，兰州生物制品，国药准字S10970037）29 单位注射皱眉肌和降眉间肌1 次；对照组予生理盐水注射皱眉肌和降眉间肌1 次。具体操作：患者左右侧皱眉肌内外侧各取1 个点、降眉间肌取1 个点，总共5 个点，用生理盐水配置A 型肉毒毒素浓度为50 单位/mL，无菌30 G 针头注射，内、外侧皱眉肌分别注射6 单位、5 单位，降眉间肌注射7 单位，总共29 单位；对照组取等剂量生理盐水取相同注射部位注射。

1.3 观察指标

分别于治疗前，治疗后1 周、3 周、6 周、12 周评定。

（1）17 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评估抑郁程度。量表评分＜7 分，正常；7 分＜量表评分＜17 分，可能抑郁（轻度抑郁）；17 分≤量表评分≤24 分，中度抑郁；量表评分＞24 分，重度抑郁。

（2）疗效判断。根据HAMD 评分减分率评定疗效[8]。减分率＝ [（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分]×100%。痊愈：75%≤HAMD量表减分率；显效：50%≤HAMD量表减分率＜75%；愈显率＝（痊愈+显效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。计量资料服从正态分布和方差齐者，采用（）表示，多个时间点组内、组间比较采用两因素重复测量方差分析；不满足正态分布和方差齐者，采用秩和检验；计数资料采用χ2检验；等级资料用秩和检验；以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

入选患者共80 例，3 例患者因治疗过程出现脑卒中再发而脱落，14 例因出院、出现严重肺部感染等并发症未能及时得到评估而脱落，观察组33 例、对照组30 例最终完成观察。两组人口学资料和临床特征基线差异均无统计学意义（见表1）。

2.1 HAMD 评分比较

在治疗后1 周、3 周、6 周和12 周，观察组和对照组HAMD评分持续下降，与治疗前比较差异存在统计学意义（P ＜0.001）；在治疗前、治疗后1 周观察组和对照组HAMD 评分差异无统计学意义（P ＞0.05）；在治疗后3 周、6 周、12 周，观察组和对照组对比HADM 评分差异具有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

2.2 疗效比较

治疗后6 周、12 周，观察组和对照组对比愈显率差异有统计学意义（P ＜0.001）；说明观察组疗效优于对照组。见表3。

2.3 不良反应

治疗期间，两组患者均未出现过敏、头痛、心动过缓、胃肠道反应等不良事件。

3 讨论

已有多项的随机对照研究证明A 型肉毒毒素对治疗抑郁症有效[3]。但卒中后抑郁的发病机制复杂，有别于单纯的抑郁症，脑卒中后发生的器质性损伤通常引起神经传导通路的变化、神经递质如五羟色胺、去甲肾上腺素的改变，这些均与卒中后抑郁的产生有关[9]。脑卒中后引起的这些颅内器质性改变是否会影响A 型肉毒毒素对抑郁的治疗效果？根据我们的研究结果提示A 型肉毒毒素对卒中后抑郁亦有效，我们推测A 型肉毒毒素治疗卒中后抑郁的机制可能并非通过直接作用于因脑卒中受损的神经结构或直接调节抑郁相关的神经递质，而可能和治疗单纯的抑郁症的机制相同，即和经典的“面部反馈假设”有关。“面部反馈假设”认为，面部表情不仅能反应内在的情绪，而且能向大脑反馈，调节和激活某些情绪状态，悲伤、恐惧和愤怒等负面情绪导致的皱眉能激活抑郁状态，从而使抑郁加重[10-12]。肉毒毒素皱眉肌和降眉间肌的注射抑制大约3 个月的皱眉，进而减轻了抑郁[11]。

A 型肉毒毒素治疗卒中后抑郁的潜在优势包括:（1）安全性高：主要因其为局部治疗，A 型肉毒毒素注射皱眉肌和降眉肌有良好的安全记录[10]；在我们的研究中未观察到不良反应；（2）依从性高：由于其一次注射后的长期效果，避免每日口服抗抑郁药物，从而大大提高了患者的依从性，依从性是关系到抑郁症治疗效果的一个重要因素[12]；（3）性价比高：由于预期治疗间隔时间长，性价比高；（4）因其为局部注射，与其他药物相互作用较少。

本研究是一个随机对照研究，首次观察了A 型肉毒毒素对卒中后抑郁的疗效，我们的结果提示A 型肉毒毒素皱眉肌和降眉间肌注射对卒中后抑郁治疗有效，为A 型肉毒毒素用于卒中后抑郁的治疗提供了证据。但本研究存在一些不足：（1）观察时间不够长：未观察到单次肉毒毒素治疗后有效治疗时间窗有多长；（2）本研究为单中心设计，样本量较小。今后应设计更加规范合理的大样本临床随机对照研究，并探讨A 型肉毒毒素治疗卒中后抑郁的机制，为临床应用提供理论依据。

表1 观察组和对照组人口学和基线临床资料

表2 两组患者治疗前后HAMD 量表评分比较（分， ）

表2 两组患者治疗前后HAMD 量表评分比较（分， ）

组别 例数 治疗前 治疗后1 周 治疗后3 周 治疗后6 周 治疗后12 周观察组 33 22.15±3.13 21.61±3.51 19.45±4.28 14.85±5.62 12.45±5.91对照组 30 22.33±3.43 21.93±3.63 21.53±3.74 20.27±4.70 19.63±5.34 t 值 - 0.048 0.132 4.177 18.340 25.397 P 值 - 0.827 0.717 0.045 0.000 0.000

表3 观察组和对照组的疗效比较

综上所述，本研究提示A 型肉毒毒素治疗卒中后抑郁有效，具有安全性高、操作简单、依从性好的特点，对具体的机制方面有待将来做进一步的研究。