腺苷受体及蛹虫草虫草素在新冠肺炎防治中相关的药理机制＊

杜 静，阚伟京，杨 健，贾竑晓

（1.首都医科大学附属北京安定医院，国家精神心理疾病临床医学研究中心和中医科，精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室 北京 100088；2.人脑保护高精尖创新中心，首都医科大学 北京 100069；3.云南大学医学院 昆明 650091）

新型冠状病毒肺炎又称为新型肺炎，引起新型冠状病毒肺炎的是一种新型的病毒COVID-19，有数据表明，中医药治疗新冠肺炎是有效的。本研究讨论了虫草类和虫草素，以及其腺苷受体介导的对急慢性肺炎的药理作用。清朝汪昂《本草备要》、赵学敏的《本草纲目拾遗》、吴仪洛的《本草从新》均指出：虫草“保肺益肾，止血化痰，止劳咳，补精髓”；历部《中华人民共和国药典》记载虫草功效为：“补肺益肾，止血化痰”，可用于“久咳虚喘，劳嗽咯血，阳痿遗精，腰膝酸痛”[1]；虫草类中药中最重要的有效成分是虫草素（3'-脱氧腺苷），其是腺苷受体的激动剂。西医认为，急性肺损伤时，腺苷在炎症和损伤的肺组织中产生，在炎症和组织重塑的调节中发挥多种作用。腺苷在急性肺疾病相关的病理过程中起到抗炎、抑制免疫风暴产生、保护脏器损伤、修复重塑组织的作用，其中腺苷受体A1、A2A、A2B、A3的激活对这些疾病的治疗具有重要的意义[2]，这与古老的中医不谋而合。

本研究详实客观地综述了蛹虫草虫草素和其腺苷受体在急慢性肺炎防治中，对于增强肺部人体免疫力、抑制病毒繁殖、抗炎促修复、抑制细胞因子风暴产生、保护肝脏、保护心脏、保护肾脏和抗肺纤维化等方面的多重药物机理。

1 虫草素的功效与其化学结构

虫草素（cordycepin），又称虫草菌素、冬虫夏草素，化学名为3'-脱氧腺苷（见图1）。分子量为251.24，溶于水和热乙醇。天然虫草素的旋光度十分特别，决定了其的功效。市面上具有生物活性的虫草素产品多为培育蛹虫草生物合成而来的。虫草素在蛹虫草中含量较高约有0.12%，而在青海的冬虫夏草中含量较低约有0.02%[3]。在我国国内的一些生产厂家，人工培育的蛹虫草中的虫草素可以达到1%-3%。

图1 腺苷与3′-脱氧腺苷

1.1 虫草素是腺苷受体的特异激活剂

腺苷是能量代谢通路ATP的代谢产物。科学家把其誉为“生命的物质”。腺苷是能量消耗后身体匮乏的一个重要信息物质，可以激活人体的睡眠、免疫系统、组织修复、能量再生、清除细菌、病毒、癌细胞、废物等一系列的身体免疫修复恢复机制[4]。腺苷受体（可以和腺苷特异结合的蛋白）大家族包括腺苷受体A1、A2A、A2B和A3等4个成员[4]。目前，有报道虫草素和A1、A2A、A2B、A3等腺苷受体亚型均可相互作用而产生抗炎，细胞修复、保护肺、肝、肾、心血管、大脑等功效[5-7]。腺苷和腺苷受体亚型A1和A2A具有高亲和力，而对腺苷受体A2B和A3亚型则亲和力较低[2]。虫草素和A1、A2A、A2B、A3的亲和力都很好，这是虫草素比较优越的方面[5-6]。

A1、A2A、A2B、A3这四个受体的分布和作用具体如下：

（1）腺苷受体A1广泛在整个身体内表达，但在大脑中表达的水平最高，特别是在兴奋性神经末端。A1受体通过阻断神经递质释放调节神经元活动和减少燃烧率、保护大脑、调节睡眠，当血氧浓度下降，心肌缺血时也起到保护心肌的作用[4]。

（2）腺苷受体A2A亚型在大脑的纹状体、脾脏、胸腺、心脏、肺和血液的白血球和血小板等很多器官都有表达。A2A受体在大脑中对运动、精神行为、睡眠等方面起到调节作用；在外周组织中，A2A受体在对炎症、心肌耗氧量、冠状动脉血流量、血管生成和癌症等疾病的控制方面起到关键作用[4]。

（3）腺苷受体A2B亚型在体内广泛表达，几乎存在于所有的器官，但表达量较低。在腺苷水平升高的条件下，如缺氧、局部缺血等情况下，对器官组织有一定的保护作用，使得组织在缺氧的情况下依然能够存活[4]。

（4）在正常组织中，腺苷受体A3亚型主要分布在脑、肺、肝、主动脉、睾丸和心脏部位。腺苷受体A3亚型激活后对于所在组织主要起到保护作用[4,8-11]。

值得注意的是，虫草素和腺苷受体A3亚型的亲和力较高[12-13]。腺苷受体A3亚型在癌症发病组织和炎症组织的表达水平相当高，大量的腺苷受体A3亚型在炎性组织被虫草素激活消除慢性炎症，同时，大量的腺苷受体A3在癌症细胞激活后会导致癌症细胞凋亡[5-6,14]。

1.2 虫草素是强抗氧化剂

自由基是生命活动中多种生化反应的中间产物，但体内自由基过多或清除过慢，则会攻击并损坏大生物分子，如对细胞膜、线粒体的功能、核酸、及机体蛋白质等造成损伤，在病毒性肺炎的进程中，超氧化自由基可以损害线粒体的功能导致线粒体功能障碍，是急性呼吸性衰竭时导致肺细胞功能障碍的重要因素之一[15]。虫草素，即3'-脱氧腺苷，容易被氧化还原成腺苷，此过程可以减少组织的自由基。有研究表明，低浓度虫草素即能有效抑制自由基的氧化反应，清除自由基，保护线粒体功能，保护全身细胞和组织免受氧化损伤的作用[16-18]。

1.3 虫草素可以选择性地抑制信使RNA多聚核苷酸链的形成抗病毒、抗肿瘤

虫草素即3'-脱氧腺苷，被磷酸化生成3'-脱氧三磷酸腺苷后，可以和RNA多聚酶互相作用，终止多聚腺苷酸RNA链的合成，这对于抑制RNA病毒繁殖、抗肿瘤有着重要的作用（见下文）。

2 新冠肺炎的病理特点

目前，新型冠状病毒所见传染源主要是新型冠状病毒感染的肺炎患者，经呼吸道飞沫传播是主要的传播途径，亦可通过接触传播和粪（尿）口传播，甚至也可以通过气溶胶传播，传染性较强。基于目前的流行病学调查，潜伏期一般为1-27天。其中81%为轻症病例，表现为非肺炎和轻度肺炎症状；14%为重症病例，表现为呼吸困难，且呼吸频率≥30/min，血氧饱和度≤93%，PaO2/FiO2比值＜300，和/或在24～48 h内肺部浸润＞50%；5%是危重病例，表现为呼吸衰竭、败血性休克、或多器官功能障碍和衰竭。重症的原因或许和炎症因子风暴（Cytokine Storm）有关，重症和危重症远期可能会导致肺纤维化。死亡病例多见于老年人和有慢性基础疾病者，约占2.3%[19]。重症患者最常见的症状是发热（98%）、咳嗽（77%）和呼吸困难（63.5%），多数患者出现器官功能受损，其中急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（67%）、急性肾损伤（29%）、心脏损伤（23%）、肝功能不全（29%）和气胸（2%）[20]。值得注意的是，许多携带病毒者无临床症状约占1%，却具有传染性，因此有专家预测该病毒可能长期与人类共存。

3 虫草素通过抑制RNA多聚腺苷酸尾的合成抑制RNA病毒繁殖

虫草素是新资源食品蛹虫草中的重要有效成分，科学研究证实，虫草素可以有效抑制多种RNA和DNA病毒的复制和繁殖，有文献报道，虫草素能够抑制以下RNA病毒的繁殖：流感病毒（Influenza virus）[21]、脊髓灰质炎病毒（Poliovirus）[22]、鼻病毒（Rhinovirus）[23]、爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus）[24]、丙型肝炎病毒（HCV）[25]、汉 坦 病 毒（Hantaan virus）[26]、小 角 病 毒（picornavirus）[27]、C型RNA肿 瘤 病 毒（type-c RNA Tumor viruses）[28]、塞姆利基森林病毒（Semliki Forest virus）[29]、西马脑炎病毒（Western Equine Encephalitis virus）[30]，等等。虫草素也可以抑制DNA病毒繁殖，像单纯疱疹病毒（Herpes Simplex virus，DNA virus）[31]、痘苗病毒（Vaccinia virus，DNA virus）[32]，等等。对新型的冠状肺炎病毒COVID-19尚未见报道。虫草素对众多RNA病毒的繁殖均有抑制作用，也很可能会有效的抑制新型RNA病毒COVID-19，因为RNA病毒在人体内的复制和繁殖机制几乎是相同的。

虫草素为什么能够抵抗RNA病毒呢？这是因为很多病毒的RNA复制都有多聚腺苷酸尾（Poly A tail），虫草素是3'-脱氧腺苷，由于3'位少了羟基，可以干扰RNA的多聚腺苷酸尾的形成[22,27,29]，抵抗RNA病毒的复制和繁殖。所以被定义为RNA合成抑制因子，冠状肺炎病毒COVID-19是具外套膜（envelope）正链单股RNA病毒（和脊髓灰质炎病毒一样）。实验证明，虫草素对这类正链单股RNA类病毒中的脊髓灰质炎病毒是有抑制繁殖作用的（见图2）。

4 腺苷受体及蛹虫草虫草素增强人体免疫系统

图2 冠状病毒COVID-19的繁殖及虫草素可能抑制Poly-A Tail合成抗COVOD-19病毒机制

4.1 腺苷增加是人体免疫缓解肺部炎症的重要天然机制

在有肺部疾病的患者和肺损伤的动物模型中，肺中腺苷水平均大幅升高[33-37]。有证据表明，在急性肺损伤过程中，损伤肺组织中腺苷升高起着重要的抗炎作用[38]。腺苷受体激活G蛋白导致细胞内cAMP和Ca++水平的变化[39-41]，在生理条件下，这些受体参与多种稳态和适应性的调节。肺组织和上皮细胞都表达腺苷受体。肺病相关的其他关键免疫细胞包括淋巴细胞、中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞。这些细胞都表达腺苷受体，并参与调节先天免疫和适应性免疫[42-43]。

在一般的正常情况下，细胞外液中腺苷的浓度在40-600 nM之间[44]。在急性病理情况下，如败血症或缺血，患者腺苷浓度可高达10µM[45]。在慢性疾病（如关节炎[46]、哮喘和慢性阻塞性肺病[34]）中，浓度高达到100µM。急性组织损伤时腺苷水平升高，通常有抗炎和组织保护的作用。细胞外腺苷的主要来源来自释放的腺嘌呤核苷酸的分解[37,47]，或来自浸润性炎性细胞，例如肥大细胞[48]、嗜酸性粒细胞[49]、中性粒细胞[50]，等等。该核苷酸随后被外核苷三磷酸二磷酸水解酶CD39脱磷为AMP[51]，AMP随后被外核苷5'-核苷酸酶CD73脱磷为腺苷[52]。在炎症状态下，常观察到CD39和CD73的升高[53]。

4.2 蛹虫草虫草素增强淋巴细胞和单核巨噬细胞的免疫细胞功能

越来越多的研究表明，虫草或虫草素有增强免疫力的作用[54-59]。虫草素可以增强T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖和分泌。首先，虫草素能增强T淋巴细胞功能，调节效应T细胞，释放出免疫活性物质——淋巴因子：白细胞介素、干扰素等[60-61]。淋巴因子大多通过加强各种有关细胞的作用来发挥免疫效应。虫草素也可以直接诱发B淋巴细胞的增殖反应，或放大、调节B淋巴细胞的应答反应。虫草素在低浓度（50µg/ml）时，可显著促进体外培养的小鼠脾淋巴细胞增殖，虫草素还能促使淋巴细胞分泌γ-干扰素（一种高效的抗病毒活性物质）[62]，使得人体对细菌、病毒和其他有害物质的抵抗能力加强。

虫草或虫草素能增强自然杀伤细胞（NK细胞）活性和单核巨噬细胞吞噬指数[60-61,63-66]。虫草素提高并增强自然杀伤细胞（NK细胞）活性、还可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫作用及直接杀伤靶细胞作用[60,66]。虫草素还能增高小鼠脾细胞NK活性及分泌IL-2，也能增进人扁桃体活化T细胞分泌TNF-β等[67]。此外，对于巨噬细胞，虫草素可以将其分泌炎症因子的M1状态转化成分泌抗炎修复因子的M2状态，起到对细胞保护修复的作用[68]。

Kang[57]评估了蛹虫草对79位健康成年男性细胞免疫功能的影响及其安全性。连续4周服用等量的蛹虫草和安慰剂，结果发现与安慰剂相比，蛹虫草组NK200（P=0.0010）、淋巴细胞PI（P≤0.0001）、IL-2（P=0.0096）和IFN-γ（P=0.0126）均有显著增加，具有统计学意义。无统计学意义的不良反应。蛹虫草能增强NK细胞活性和淋巴细胞增殖，对提高健康成年男性细胞免疫是安全有效的[57]。

5 腺苷受体和虫草虫草素在急性肺损伤中的作用

5.1 激活腺苷受体A2A和A2B在急性肺损伤中的保护作用

急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）病因可能是肺炎（包括病毒性肺炎）、酸吸入、严重创伤或长时间机械通气[69]，严重时可能危及生命。实验和临床研究表明，ALI和ARDS的发病机制以炎症细胞因子的大量产生和炎症中性粒细胞向肺内转运[70]为特征。无论是在呼吸机性肺损伤，还是脂质体导致的急性肺损伤动物模型，肺中的CD39和CD73水平升高，合成大量的胞外腺苷。细胞外腺苷在急性肺损伤中具有重要的抗炎作用。药理学和遗传学研究发现，腺苷受体A2A是介导脂质体所致肺损伤中腺苷抗炎特性的主要信号途径[71]。上调A2A可能改善急性LPS诱导的肺损伤后的愈合过程[72]，A2A还可以下调IL-12的表达[73]，进而促进细胞因子环境向抗炎修复发展。最新的一项研究表明，吸入选择性腺苷受体A2A激动剂ATL202可减少脂多糖诱导的中性粒细胞迁移、微血管通透性和趋化因子释放，成为临床治疗急性肺损伤的一种可能的治疗方法[74]。

此外，研究表明，腺苷受体A2B在急性肺损伤模型中介导了腺苷的保护作用，A2B激动剂可以减轻肺损伤，A2B基因缺失与损伤后生存时间缩短，并且肺白蛋白渗漏增加，肺泡液体无法清除。此外，肺泡液清除率的测量表明，激活腺苷A2B受体增强了缺氧后的肺泡液体转运清除，这表明A2B激动剂治疗是通过促进肺中的液体清除和保护肺屏障完成的[53,75-76]。另有报道，A2B受体激活对缺血肺损伤也有组织保护作用[77]。上述研究表明，通过A2B的腺苷信号在ALI中起着重要的抗炎、肺泡液体清除、和组织保护作用。临床上，医生建议吸入A2B激动剂用于治疗急性肺损伤[78]。

总之，腺苷受体A2A的抗炎作用和A2B受体清除肺泡液体及保护肺屏障的作用对于急性肺损伤是十分有益的。目前，临床试验已经进入二期。虫草素是腺苷受体A2A和A2B的激活剂，对于急性肺损伤可能起到好的效果。

5.2 激活腺苷受体A3可以抵抗细胞因子风暴

当病毒受感染的细胞因凋亡或坏死时，会触发急性炎症，其特征是使血浆和白细胞到达血管外的损伤部位，促炎细胞因子或趋化因子的激活[79-80]。促炎细胞因子或趋化因子可导致炎性细胞的聚集，炎症、抗病毒和凋亡基因的表达增加，伴随着大量的免疫细胞浸润和组织损伤[81-82]。同时，再生过程和损伤的恢复也开始了。在大多数情况下，这个修复过程可以完全使肺功能恢复[73,79-80]。当细胞因子风暴发生时，可观察到更严重的病理变化，如弥漫性肺泡损伤、透明膜形成、纤维蛋白渗出和纤维化愈合。严重的炎性细胞因子/趋化因子可进入循环，导致全身细胞因子风暴，进而引起多器官功能障碍。严重的细胞因子风暴，具有明显较高水平的促炎细胞因子，包括干扰素（IFNs）、肿瘤坏死因子（TNFs）、白细胞介素（ILs）和趋化因子，等等，特别是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）水平升高。炎性细胞因子释放增强了免疫应答，激活免疫细胞增殖，会进一步分泌更多炎性细胞因子。这一连串的事件导致炎症细胞因子和免疫细胞之间的正反馈循环，由此导致细胞因子风暴[79]。研究表明，细胞因子风暴至少部分是IL-6介导的[83-85]。

A3的激活可有效抑制IL-6和IL-8的产生[86-87]，也导致PI3K/Akt的抑制和随后的核因子κB（NF-κB）和MAPK信号通路的解除，从而导致抗炎症到强大的抗炎作用[88]。在肺损伤时使用A3腺苷受体激动剂显著降低IL-1、IL-6、IL-12和TNF-α水平，同时降低免疫细胞浸润[89]。这可能与激活在免疫细胞上的A3腺苷受体有关，在细胞因子分泌的调节中起着重要作用。一期和二期临床资料表明，高选择性的A3AR激动剂纳莫地诺森（namodenoson）和毕利得诺森（Piclidenoson）具有良好的安全性和药代动力学[90-91]。这表明其可能会代替激素，成为治疗炎症因子风暴的候选药物。

5.3 虫草和虫草素作为腺苷受体激动剂对呼吸道炎症的改善作用

浙江大学的傅水桥研究冬虫夏草提取物对实验性脂质体诱导的急性肺损伤小鼠的保护作用，发现脂质体注射后4-6小时给小鼠冬虫夏草提取物（10 mg/kg，30 mg/kg，60 mg/kg）能明显降低支气管肺泡灌洗液中总细胞、中性粒细胞和巨噬细胞数量的增加（P＜0.05）。并可显著降低支气管肺泡灌洗液中LPS处理后TNF-α、IL-1β、IL-6和NO水平的增加（P＜0.05）。此外，DCXC可明显降低LPS组iNOS、COX-2和NFκB p65-DNA结合能力的蛋白和mRNA水平（P＜0.05）[92]。

研究表明，虫草素在脂多糖诱导的巨噬细胞中抑制NO和促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的产生[68]。虫草素也可以提高人外周血单核细胞白细胞介素-10（IL-10）表达，以起到抗炎修复的作用[61]。另外，虫草素对诱导产生促炎因子白细胞介素-2（IL-2）的植物血凝素和外周血单核细胞扩增均有抑制作用。虫草素作为A3腺苷受体激动剂，通过抑制促炎细胞因子表达而达到消炎的效果。该抗炎活性机制还可通过调抑制NF-κB功能，从而抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-12、巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）、MIP-2的表达，达到抑制自身免疫性炎症的作用[71,74]。

郑星宇等研究了单味冬虫夏草防治老年患者呼吸道感染疾病临床效果，80例患者被随机分为三组。冬虫夏草汤剂治疗（每周炖服2次，10 g/次）30例，冬虫夏草粉剂组（1.5 g/次，2次/天）26例，左旋咪唑对照组24例，2个月为一疗程。经统计学处理检验冬虫夏草组的免疫球蛋白水平免疫球蛋白IgG、IGA、IGM优于对照组[93]。上文中涉及的这些研究为虫草或虫草素在急性肺损伤方面的可能的应用奠定了基础。

6 腺苷受体和蛹虫草虫草素在低氧血症时保护肺脏、大脑、心脏、肾脏等重要器官

6.1 低氧血症或菌血症时腺苷升高激活腺苷受体保护多种器官功能

腺苷是损伤后产生的一种信号分子，系统性地促进伤口愈合和组织保护，在血管生成、基质生成和炎症调节中起着重要作用[94]。研究发现，在缺血[95]和败血症[96]的情况下，细胞外腺苷浓度升高，提供系统性保护，避免对宿主组织造成不必要的损伤。腺苷受体A2A的激活也被证明可提供广泛的器官保护免受缺血损伤，这包括心脏[97]、肺[98]、肝[99]、肾[100]和脊髓[101]。特别是对于肺缺血再灌注损伤，A2A腺苷受体激动剂抗炎有很好的效果。A2A激动剂在肺移植模型中能够明显减轻缺血再灌注损伤，并阻断了中性粒细胞介导的炎症反应[102]。在早期再灌注期间，激活A2AR也可减轻肺部炎症并保持肺功能[98,103-104]。在LPS诱导的小鼠损伤模型也显示了A2AR介导的肺组织保护机制[105]。

同时，人们发现腺苷受体A2B能够维持心脏[106]和肾脏[107]中的组织功能完整性，腺苷信号在脓毒症模型中也有抗炎作用。此外，如果基因敲除或拮抗腺苷A1和A3受体增加了盲肠结扎诱导的全身炎症和死亡率[108-109]。A3受体还能够激活肺缺血-再灌注损伤中的抗炎途径[110]，A3受体激动剂也可保护再灌注肺损伤，增强ERK活化和减少凋亡[110-111]。也有报道，A1受体的激活可介导缺血预处理和腺苷预处理对肺缺血再灌注损伤的保护特性[112]。

6.2 虫草和虫草素在低氧血症或炎症状态下保护肺、肝、大脑和肾脏

虫草素能将人体免疫炎症态转化成免疫修复态，当人体遭受病菌、病毒或病原攻击的时候，表现出炎性模式：促炎细胞因子活性（IL-1β、IL-6、TNF-α）升高、趋化因子（CCL2）也升高等；造成功能细胞死亡，最终导致组织纤维化[67,113]（见图3）。此时，虫草素可激活免疫系统，使免疫状态成为M2的抗炎修复状态，使免疫细胞释放抗炎细胞因子（IL-4、IL-10、IL-13），增加巨噬细胞的吞噬作用，吞噬掉坏死的组织，同时分泌细胞营养因子等，促进组织的修复[61,68,114]（见图3）。这种情况就是自身免疫系统作用下的康复。虫草素的这个作用机制涉及其保护器官组织，抗肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化的作用。

首先，虫草或虫草素可以防治肺纤维化[115-118]。有研究表明，14天连续灌胃喂服冬虫夏草粉可以改善气管内注射博莱霉素导致大鼠肺系数（肺重/体重）增大、负重游泳时间缩短、动脉血氧分压下降以及肺组织纤维化病变[118]。同时，在用虫草素治疗博莱霉素（BLM）诱导的大鼠肺纤维化模时型发现，虫草素可以减少炎性细胞的浸润、降低成纤维细胞沉积、防止肺纤维化[116]。临床实验观察，冬虫夏草能扩张支气管，祛痰平喘[119-121]。张仲仪等[122]观察20例肺间质病患者应用冬虫夏草胶囊的治疗情况，疗效显著。虫草素用于预防肺纤维化发生，将对肺纤维化的防治方面有较大的临床意义。

图3 虫草素将免疫炎症态转化成免疫抗炎修复态起到抗纤维化修复器官功能的作用

虫草能减少心肌耗氧量，增加心肌营养性血流，有可能改善心肌氧供需平衡，有利于改善心肌缺血缺氧的病理生理状态，虫草水提取液2.5 g/kg腹腔注射1次，即明显增强小鼠常压耐缺氧能力，虫草菌丝发酵液能对抗垂体后叶素引起的家兔心肌缺血，并对甲状腺素加去甲肾上腺素诱发的大鼠应激性心肌梗死有保护作用。用虫草素给小鼠腹腔注射及灌胃均可显著降低心肌耗氧量，对抗异丙肾上腺素增加心肌耗氧量作用，提高耐缺氧能力，延长缺氧小鼠的生存时间[123-124]。

虫草及虫草素对肝脏的纤维化也有较好的保护作用。研究发现，虫草素和腺苷在腹腔注射硫代乙酰胺（TAA）致肝纤维化小鼠中的起到抗肝纤维化作用[125]。另发现，200 umol／L虫草素处理可显著抑制LPS刺激下细胞MCP-1的mRNA和蛋白表达的增加，以减轻LPS刺激下的炎症表型以及纤维化反应，这可能是其对肝纤维化治疗作用的主要机制[126]。

虫草和虫草素有很好的肾脏保护作用。虫草素可以抑制高糖诱导的大鼠肾小管上皮间质化，其机制可能是通过下调转化生长因子（TGF-β）来实现的[127]。虫草素还可以通过抑制肾小管上皮细胞凋亡对肾脏起到保护作用[128-129]。研究发现，虫草素对膜性肾病发挥作用的机制是能够保护足细胞的足突和细胞骨架结构，并抑制补体介导的信号通路，保护补体介导的足细胞损伤[130]。临床上，沈颖等[131]在治疗过程中，加用冬虫夏草临床观察31例急性肾功能衰竭患者显示，加用冬虫夏草后较对照组尿渗透压回升，尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）显著下降，证实了冬虫夏草对于急性肾功能衰竭患者的肾小管上皮细胞修复有良好的作用。此外，有两个相关的研究也发现，冬虫夏草对流行性出血热急性肾损害有疗效[132-133]。

虫草素还对脑缺血再灌注损伤具有神经保护及炎症调节作用，如对小鼠脑缺血再灌注损伤的研究表明，虫草素能改善小鼠的神经行为，缩小脑梗死面积，抑制促炎症因子白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α的表达，而增加抗炎症因子白细胞介素-10和转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达，并抑制真核细胞调控炎症转录因子NF-κB的活化。因此，虫草素对小鼠脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用及炎症调节作用[134-135]。

7 结论与展望

长期以来，西方医学界一直在致力于开发腺苷受体选择性激动剂和拮抗剂[91]。选择性腺苷受体A1的激动剂对于心衰的病人及肾衰的病人可能会有些临床效果[136-137]。医疗机构正在开发A2A激活剂治疗肺病和帕金森氏症的临床应用和研究[138-139]。A2B和A3选择性激动剂也分别在炎性和自身免疫性兴奋性疾病的临床试验中进行研究[43,91]。腺苷受体作为急性呼吸应激综合征和急性肺损伤潜在治疗靶点也有很多研究[140-141]。如A2B信号的保护作用可以对抗缺血肺损伤[77]。A3活化在减轻再灌注肺损伤中的保护作用也有用途[89]，腺苷激酶抑制可减轻急性肺损伤[142]。

蛹虫草虫草素可以激活腺苷受体A1、A2A、A2B、A3，对这四种受体的亲和力几乎相同[5-7,14]。研究证明，有增强人体免疫力、抑制病毒繁殖、抗炎、抑制细胞因子风暴产生、保护肺脏、保护肝脏、保护心脏、保护肾脏、抗肺纤维化的功效[143]。同时，蛹虫草和虫草素十分安全可靠，是国家批准的新资源食品，副作用几乎没有，仅有大约0.5%会有真菌过敏反应，对孕妇和儿童的服用虽然没有明确的研究，为安全起见建议不要使用。既然蛹虫草虫草素可以激活腺苷受体，那什么没有虫草素新药出现呢？

其实，虫草素在美国已经被批准为治疗白血病的新药[144]，受到西方的药学理念的限制，必须用纯虫草素。虫草素提纯后，作为药用的单体虫草素容易快速降解而失效，主要原因是在人体中存在的腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）会使虫草素快速脱氨基，而形成无生物活性的代谢产物——3'-脱氧次黄嘌呤核苷，为了延缓虫草素在体内代谢时间，必需与防脱氨基的ADA抑制剂（如喷司他丁，Pentostatin）联合使用，增加用药成本，故一直影响虫草素的广泛使用[144]。

我国自古至今，一直用未经提纯的虫草原粉养生治病。王成树等[145]最近揭示在原生态的蛹虫草中，虫草素和喷司他丁伴随性生物合成的分子机制，说明了在蛹虫草中的同一基因簇上可同时合成虫草素（Cordycepin）和ADA抑制剂喷司他丁，揭开了为什么蛹虫草原粉虫草素可以被人体利用，产生药效的谜团，也就是当服用原生态的虫草素的同时也服用了腺苷脱氨酶（ADA）抑制剂-喷司他丁，防止了虫草素降解为3-脱氧肌苷（3-deoxyinosine）。我国的公司可以生产出高虫草素的蛹虫草粉，高达0.5%-3%，不用提纯，就可以作有较强效果的（10 mg以上一片）的片剂或粉剂，这样原生态蛹虫草粉里面的虫草素自带ADA酶抑制剂喷斯他汀，同时也受原有的多糖大分子保护，十分稳定，容易被人体吸收利用。因此，使用高虫草素（＞1%）的蛹虫草完全可以作为腺苷受体A1、A2A、A2B、A3的激活剂，既安全可靠，又自带保护剂喷司他丁，比较浓缩可以制成片剂或颗粒剂，可以在病毒性肺炎的预防、辅助治疗和康复中发挥应有的作用，虫草素在冠状肺炎中对防止细胞因子风暴产生和保护肺泡组织的作用值得探讨，以战胜病毒，拯救生命。