柔肝通络法对H型高血压合并急性缺血性脑卒中的疗效及机制

陈南耀 余丹 王永和

(1海口市第四人民医院神经内科,海南 海口 571199;2海口市人民医院神经内科;3海口市第四人民医院中医科)

急性缺血性脑卒中(AIS)为临床上常见的脑血管疾病，约占脑卒中总数的70%〔1〕。AIS具有一定的临床病死率及极高的致残率，近年来我国发病率呈上升趋势〔2，3〕。动脉粥样硬化(AS)与颈AS致颈动脉狭窄为本病的主要致病基础与诱因，因此AIS多合并有不同程度的高血压〔4〕。高血压合并同型半胱氨酸(Hcy)血症的为H型高血压，可占高血压总数的75%左右〔5〕。Hcy为蛋氨酸的一种代谢物，其水平与人体炎性因子、心脑血管疾病的形成具有密切关系〔6〕。Hcy水平异常升高可诱发血管内皮功能障碍，促进血栓与AS斑块形成，参与AS发生与进展的全过程，是AS形成与心脑血管系统疾病的重要危险因素。AIS使患者的脑组织发生缺血缺氧性改变，粒细胞、凝血酶活性升高，相关氧自由基过量释放，诱发强烈炎性应激反应，加重了脑组织水肿，继而发生神经细胞的损伤与凋亡。因此，减轻脑组织、神经功能的损伤，加强颅内血供，积极控制血压水平、降低Hcy水平为本病治疗的关键环节。随着临床上对于H型高血压与AIS关系研究的不断深入，相关药物也逐渐增多，但其临床疗效仍有待于进一步提高。有研究认为，中医中药具有促进血液循环、提高神经干细胞修复能力、缓解脂质代谢紊乱、抑制炎性应激程度等明确功效。本研究在H型高血压合并AIS的临床中结合中医柔肝通络法进行治疗，明确其疗效及治疗机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月至2018年6月海口市第四人民医院及海口市人民医院收治的高血压合并AIS患者资料，从中选取21例常规治疗的非H型高血压合并AIS患者纳入对照N组、选取21例常规联合柔肝通络法治疗的非H型高血压合并AIS患者纳入观察N组，另选取常规治疗的H型高血压合并AIS患者纳入对照H组、选取21例常规联合柔肝通络法治疗的H型高血压合并AIS患者纳入观察H组。对照N组男11例，女10例；年龄为48～78岁，平均(65.69±8.73)岁；发病至就诊时间为4～37 h，平均(19.38±3.96)h；糖尿病5例，高脂血症6例。对照H组男12例，女9例；年龄为47～79岁，平均(65.87±8.84)岁；发病至就诊时间为4～36 h，平均(19.37±3.92)h；糖尿病6例，高脂血症7例。观察N组男12例，女9例；年龄为47～80岁，平均(65.93±8.92)岁；发病至就诊时间为3～38 h，平均(19.41±4.02)h；糖尿病4例，高脂血症7例。观察H组男11例，女10例；年龄为46～81岁，平均(66.03±9.12)岁；发病至就诊时间为3～38 h，平均(19.44±4.06)h；糖尿病5例，高脂血症6例。4组一般资料无统计学差异(P>0.05)。

1.2病例选取标准 纳入标准：①同时符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》诊断标准与《中国高血压防治指南》中原发性高血压诊断标准的患者〔7,8〕。②观察H组、对照H组患者血浆Hcy>10 μmol/L〔9〕。③就诊、治疗及相关化验、医学影像学等检查资料完整的患者。④舌质暗红有紫斑，舌下静脉黑紫瘀曲，脉弦涩者。排除标准：①继发性高血压患者。②恶性肿瘤、自身免疫性疾病患者。③合并大动脉炎、严重心律失常、外周血管病变、心瓣膜病、急性心力衰竭、先天性心脏病、先天性脑血管异常的患者。④就诊前1个月内有叶酸、维生素B12、贝特类高脂药物应用史者。⑤就诊时处于感染性疾病急性期、重大手术或创伤恢复期的患者。⑥合并结核、甲状腺功能异常的患者。

1.3治疗方法

1.3.1对照组治疗方法 给予基础治疗包括：脑组织保护、营养神经、抗血小板异常聚集、降低颅压、脱水等；对症治疗包括水电解质平衡、降血糖等。给予依达拉奉注射液(南京先声东元制药公司生产，国药准字H20050280)30 mg/次，加入至0.9%氯化钠溶液100 ml中，静脉滴注，2次/d。阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司生产，国药准字H20093819)20 mg/次，1次/d。硝苯地平控释片(上海现代制药股份有限公司生产，国药准字H20000079)30 mg/次，1次/d。对照H组患者同时给予马来酸依那普利叶酸片(深圳奥萨制药有限公司生产，国药准字H20103724，1片含：马来酸依那普利10 mg、叶酸0.4 mg)1片/次，1次/d。均以3个月为1个疗程。

1.3.2观察组治疗方法 生黄芪60 g，葛根、牛膝、云苓各30 g，赤芍、地龙各15 g，川芎、当归各12 g，桂枝、桃仁、红花、生甘草各10 g，水蛭6 g。随症加减：痰多且浓稠，舌苔白厚腻者加清半夏12 g、陈皮10 g；痰略黄者加鲜竹沥水20 ml(单独口服)、竹茹12 g；肢体不利者加全虫6 g、蜈蚣2条；舌强语言蹇涩者加菖蒲、郁金、远志各12 g；便秘者加枳壳12 g、生大黄8 g；食欲不振者加鸡内金30 g、陈皮10 g；口渴舌干者加沙参、麦冬各15 g。由医院中药房以煎药机统一制备为240 ml×2袋汤剂，分早晚温服，吞咽困难者经胃管灌注；3个月为1个疗程。

1.4观察指标与方法

1.4.1观察指标 对比各组患者治疗1个疗程时的临床疗效。观察各组患者治疗前、后收缩压(SBP)、舒张压(DBP)水平，Hcy水平，神经功能，生存质量及血清炎性因子：肿瘤坏死因子(TNF)-α、人类软骨糖蛋白(HCGP)-39、白细胞介素(IL)-1β、超敏C反应蛋白(hs-CRP)表达水平，斑块稳定性指标：脂蛋白相关磷脂酶(Lp-PL)A2、五聚素(PTX)3表达水平的变化情况。

1.4.2观察标准 临床疗效标准参照采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)〔10〕。以NIHSS降低幅度≥90%，血压水平达到正常水平为临床治愈；以NIHSS降低幅度≥46%但低于90%，血压水平达到正常水平为显效；以NIHSS降低幅度≥18%但低于46%，血压水平未达正常水平但较治疗前下降为有效；以未达上述标准或较治疗前加重为无效；总有效为排除无效病例后病例总数。Hcy、血清炎性因子、斑块稳定性指标检测，于治疗前、治疗后(治疗3个月时)采集全部患者空腹状态外周静脉血样6 ml，均分为2份，1份使全自动型生化分析仪检测血浆Hcy水平；另1份使用离心机按3 000 r/min的速度离心后取得血清，按免疫酶联吸附试验检测血清炎性因子与斑块稳定性指标，操作步骤按试剂盒完成，试剂盒均购自上海酶联生物科技公司。神经功能使用NIHSS评估。生存质量使用世界卫生组织(WHO)生活质量测定量表简表(QOL-BREF)评估，满分100分，得分越高表明患者生活质量越理想〔11〕。

1.4.3治疗机制研究 将本组资料中H型高血压患者作为H组，即对照H组与观察H组总和；将其中的非型高血压患者作为N组，即对照N组与观察N组总和。观察两组患者治疗前Hcy水平与患者血清炎性因子、斑块稳定性指标及颈动脉内膜中层厚度(CIMT)，左心室结构指标：室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)、左心室质量(LVM)、左心室质量指数(LVMI)，心功能指标：左室舒张末期内径(LVDd)、左室收缩末期内径(LVDs)、射血分数(EF)、心主动脉流速(VP)二尖瓣舒张早期E波流速/舒张晚期A波流速(E/A)的相关性。各项指标均使用心脏彩色多普勒超声检查并测量；按校正公式Devereux计算LVM与LVMI，LVM=0.8×1.04×〔(IVST+LVDd+PWT)3-LVDd3〕+0.6，LVMI=LVM/体表面积。左心室肥厚标准：男性LVMI高于125 g/m2；女性高于120 g/m2。分析Hcy水平与CIMT、左心室结构指标、心功能指标、血清炎性因子、斑块稳定性指标的相关性。

1.5统计学处理 使用SPSS20.0软件进行秩和检验、χ2检验、t检验、单因素方差分析、LSD-L分析、Pearson分析。

2 结 果

2.1临床疗效 四组临床疗效具有统计学差异(Z=20.908，P=0.000)；观察N组显著优于观察H组(Z=-2.689，P=0.007)、对照N组显著优于对照H组(Z=-2.042，P=0.041)；观察N组、观察H组分别显著优于对照组N组、对照H组(Z=-1.987、-2.829，P=0.047，0.005)，见表1。

表1 临床疗效评估对比〔n(%),n=21〕

2.2血压、Hcy水平、NIHSS、QOL-BREF 四组治疗前后组内对比SBP、DBP、Hcy、NIHSS、QOL-BREF差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗前四组Hcy水平差异有统计学意义(P<0.05)，进一步两两对比观察N组与对照组N组、观察H组与对照组H组差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗前四组SBP、DBP、NIHSS、QOL-BREF均无统计学差异(P>0.05)；治疗后四组SBP、DBP、Hcy、NIHSS、QOL-BREF均有统计学差异(P<0.05)，进一步两两对比，观察N组与对照N组、观察H组与对照H组均有统计学差异(P<0.05)。见表2。

组别时间SBP(mmHg)DBP(mmHg)Hcy(μmol/L)NIHSS(分)QOL-BREF(分)观察N组治疗前144.56±16.7889.18±7.568.08±1.2114.22±3.7351.70±4.37治疗后117.83±6.721)79.55±2.271)5.70±0.911)4.87±1.401)81.27±5.421)t/P值6.776/0.0005.588/0.0007.201/0.00010.753/0.00019.471/0.000观察H组治疗前145.76±16.5393.32±7.4117.29±5.1714.59±2.8051.46±5.84治疗后123.94±8.672)84.25±2.832)8.13±1.332)7.59±1.182)75.23±3.472)t/P值5.357/0.0005.241/0.0007.869/0.00010.552/0.00016.047/0.000

组别时间SBP(mmHg)DBP(mmHg)Hcy(μmol/L)NIHSS(分)QOL-BREF(分)对照N组治疗前144.43±15.3588.95±7.097.94±1.1814.22±3.5751.80±3.84治疗后123.30±6.7682.86±2.446.8±0.887.18±1.7277.06±5.53t/P值5.773/0.0003.722/0.0003.542/0.0008.150/0.00017.197/0.000对照H组治疗前145.46±18.8493.04±11.3317.21±4.4314.27±4.8851.65±7.33治疗后129.67±11.6687.38±3.1510.01±2.3610.28±2.5571.56±5.96t/P值3.266/0.0022.207/0.0336.579/0.0003.319/0.0029.662/0.000F/P治疗前值0.032/0.9921.639/0.18748.628/0.0000.046/0.9870.013/0.998F/P治疗后值6.521/0.00130.507/0.00032.443/0.00032.320/0.00012.722/0.000

与对照N组比较：1)P<0.05；与对照H组比较：2)P<0.05;表3同

2.3血清炎性因子与斑块稳定性指标 四组治疗前后组内对比TNF-α、HCGP-39、IL-1β、hs-CRP、Lp-PLA2、PTX3差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗前四组上述各项指标差异有统计学意义(P<0.05)，进一步两两对比观察N组与对照组N组、观察H组与对照组H组差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后四组各项指标有统计学差异(P<0.05)，进一步两两对比，观察N组与对照N组、观察H组与对照H组均有统计学差异(P<0.05)，见表3。

2.4H型与非H型高血压患者CIMT、左心室结构指标、心功能指标 治疗前N组CIMT、左心室结构指标、心功能指标均显著优于H组(P<0.001)。见表4。

2.5相关性分析 Hcy水平与左心室结构指标、心功能指标、血清炎性因子表达水平、斑块稳定性指标均具有明确相关性(|r|≥0.3，P<0.05)，其中LVDs、EF、Vp与Hcy水平具有负相关性，其他指标与Hcy水平具有正相关性，见表5。

组别时间HCGP-39(μg/L)TNF-α(ng/L)hs-CRP(mg/L)IL-1β(μg/L)PTX3(μg/L)Lp-PLA2(μg/L)观察N组治疗前40.86±5.7111.1±1.627.10±0.907.49±0.902.11±0.2243.64±4.80治疗后31.58±4.001)7.93±1.041)4.35±0.611)4.22±0.391)1.57±0.151)32.73±3.161)t/P值6.103/0.0007.545/0.00011.611/0.00015.305/0.0009.288/0.0008.705/0.000观察H组治疗前72.98±6.8723.89±3.115.94±1.6715.91±1.852.95±0.3760.07±4.67治疗后37.22±5.012)9.98±0.912)6.74±0.632)6.06±0.642)2.04±0.462)36.64±4.652)t/P值19.264/0.00019.731/0.00023.660/0.00023.907/0.0007.067/0.00016.288/0.000对照N组治疗前40.26±3.7211.01±1.067.06±1.017.43±0.752.1±0.2743.44±4.59治疗后35.46±6.619.01±1.105.95±0.605.77±0.481.86±0.2835.97±4.41t/P值2.902/0.0066.003/0.0004.354/0.0008.531/0.0002.841/0.0075.384/0.000对照H组治疗前72.57±9.5823.45±2.8615.9±1.9915.59±1.922.94±0.2859.32±6.32治疗后42.35±4.2812.51±1.929.06±1.299.13±0.942.41±0.4745.09±5.39t/P值13.190/0.00014.538/0.00013.218/0.00013.843/0.0004.472/0.0007.852/0.000F/P治疗前值156.615/0.000206.833/0.000256.193/0.000227.447/0.00058.569/0.00069.109/0.000F/P治疗后值16.303/0.00047.259/0.000115.370/0.000211.955/0.00019.239/0.00029.126/0.000

组别Hcy(μmol/L)IVSd(mm)IVPW(mm)LVDd(mm)LVDs(mm)EF(%)N组8.01±1.198.94±1.278.78±1.0445.35±2.7735.33±3.7866.01±5.68H组17.25±4.7510.69±1.7810.79±1.3247.83±3.0530.76±3.0860.42±7.33t/P值12.226/0.0005.192/0.0007.783/0.0003.907/0.0006.076/0.0003.905/0.000组别Emv/AmvVp(cm/s)LVM(g)LVMI(g/m2)CIMT(μm)N组0.79±0.2342.71±6.58171.35±35.7103.10±16.24710.31±209.25H组0.93±0.2931.94±6.76214.75±53.1124.99±13.97819.31±238.65t/P值2.377/0.0207.397/0.0004.396/0.0006.624/0.0002.226/0.029

表5 Hcy水平与左心室结构指标、心功能指标、血清炎性因子表达水平、斑块稳定性指标相关性(r值)

P均=0.000

3 讨 论

高血压合并高Hcy血症可导致脑卒中发生风险上升12～17倍，高血压与高Hcy相互发挥促进作用，使心脑血管相关疾病发生风险上升1.3倍左右〔12，13〕。有研究认为Hcy>10 μmol/L为脑卒中的独立危险因素〔14〕。脑梗死属于缺血性脑卒中，其发生与颅内、外血管的阻塞相关，颈动脉为大脑的主要供血动脉，在AS的作用下可逐步形成颈动脉内膜增厚、管腔严重狭窄甚至是完全闭塞，则可直接致AIS发生。CIMT的病理改变可客观反映患者颈AS程度，目前临床上将CIMT作为AS、AIS的预测、诊断与病情程度评估中。随着AIS相关研究的逐步深入，目前化学炎性反应、免疫炎性反应、生物炎性反应等炎性反应在AS与AIS形成、演进过程中所发挥的重要促进作用已得到临床广泛认可与关注。HCGP-39、TNF-α、hs-CRP、IL-1β 均为炎性细胞因子，其表达水平与AS、AIS病情程度及预后水平具有明确相关性〔15〕。斑块稳定性为AS危险性的重要指标，颈动脉斑块发生脱落、破溃是导致AIS的主要诱因，因此明确斑块的稳定性对于AS、AIS的治疗与预后均具有重要的指导意义。

AIS一旦发生可导致患者诸多功能受限，造成患者预后生活质量大幅下降，甚至可能直接导致患者临床死亡。因此，本病的治疗以尽快恢复颅脑血供、缓解水肿、尽量减轻脑细胞与神经细胞损伤为主要目的。当H型高血压患者发生AIS后其病情程度更为严重，治疗难度更高。目前西医、西药在H型高血压合并AIS的临床治疗中主要通过溶栓、营养神经、消肿、降血压、降颅内压等方法进行治疗，但其药物不良反应较多，且临床疗效有待于进一步提高。同时，单纯西医西药治疗的预后复发也是临床上的一项难点。中医中药在本病的治疗方面具有丰富经验，但其起效速度较慢，因此在现代西医西药治疗的同时联合中医中药治疗，为本病的治疗提供了新思路。

中医理论认为本病属于“中风”范畴，其发生主要与肺阳上亢、气滞血瘀、风邪入体、痰湿雍盛有关〔16〕。因此其治疗应以柔肝健脾、益气化瘀、祛风通络为主要原则。中医柔肝通络法符合本病的治疗原则，本院以此为基础结合辨证施治理论拟定柔肝通络汤治疗本病，方中生黄芪甘温补气，利水消肿，托疮生肌，对一切气虚引起的疾患均有很好的治疗作用；现代药理研究黄芪有很好的降压、降糖、提高免疫力作用。葛根性凉、味辛、甘，归肺、胃经，有解肌、透疹、升阳、发表、生津功效；现代药理作用为降压、抗炎、解热、降糖，另外葛根还可抑制血小板聚集、血栓形成，具有扩张血管、强心作用。牛膝性平，味酸苦，归肝、肾经，有活血祛瘀，强筋骨、补肝肾、引血下行、利水通淋功效；现代药理研究牛膝具有调节免疫功能和降压、抗炎、镇痛、改善血液黏度作用。赤芍性微寒、味苦，归肝经，具有活血化瘀、清热凉血、止痛功效，主治血热出血、瘀血阻痹病症；现代药理研究赤芍可增强人体免疫力并有抗病原微生物、镇静、减少血小板聚集、改善心肺功能作用。川芎性温、味辛，归心包、肝、胆经，为血中之气药，能够活血行气，止痛祛风；可治瘀血、风湿头痛、胸痹疼痛。当归补血活血、润肠通便。地龙咸寒、可疏通经络、止咳平喘、利尿消肿、活血化瘀、改善微循环。桂枝性温、味辛、甘，归心、肺、膀胱经，可调和营卫、温经通阳，主治胸痹、心悸、癥瘕、水肿等病症。云苓淡渗利湿、健脾宁神。水蛭性平、味咸、苦，归肝经，有破血逐瘀功效；现代药理研究水蛭有抗凝血、抗血栓形成与降低血压、降低血脂作用，临床多用于消徵瘕、溶血栓等治疗。桃仁、红花补血活血、润肠通便。生甘草清热解毒、利咽止咳、调和诸药。

本研究结果表明对于非H型高血压合并AIS患者与H型高血压合并AIS患者通过应用柔肝通络汤均可取得更为理想的临床疗效；H型高血压合并AIS患者的治疗难度更高。H型高血压合并AIS患者的炎性反应程度更高、斑块稳定性更差；H型高血压合并AIS患者的各项炎性因子水平、斑块稳定性指标水平改善难度更高；联合应用柔肝通络法能够进一步抑制患者的炎性反应水平并提高斑块稳定性，从而为提高临床疗效、预后生活质量及预防复发提供了保障。合并Hcy升高对于降血压、提高患者预后生活质量及改善神经功能均产生了不良影响，加大了治疗难度，但联合应用柔肝通络汤治疗后能够进一步降低患者血压水平，更为良好的改善患者神经功能与生活质量。随着Hcy水平的异常升高，患者的CIMT逐渐增厚AIS的发生风险随之上升；患者炎性反应程度加剧、斑块不稳定风险增大；患者的心功能与左室结构改变的程度亦随之加剧。因此，认为柔肝通络法通过进一步降低Hcy水平发挥了更为理想的抑制炎性反应程度、稳定斑块的功效，从而为全面提高临床疗效，改善神经功能与预后生活质量提供了关键性基础。

综上所述，在急性缺血性脑卒中合并H型高血压与合并非H型高血压患者相比，患者炎性应激程度更为严重、斑块稳定性更差，临床治疗的难度也更大。在常规治疗的基础上应用柔肝通络法能够有效提高临床疗效，进一步改善患者的神经功能与预后生活质，减轻炎性反应程度，提高斑块稳定性。其机制应与进一步降低Hcy水平，解除或降低高Hcy危险因素，从而减轻炎性反应程度，提高斑块稳定性，通过减轻患者左室结构改变、CIMT增厚及心功能减低等病变程度改善患者血液循环与大脑血供相关。