适形调强放疗序贯替莫唑安联合阿帕替尼治疗术后高级别脑胶质瘤的疗效

张智显 ，顾 后，俸新荣，林 劼，雷学芬，李 楠，李瑞智，余 佳

（1） 昆明医科大学第二附属医院肿瘤科，云南昆明 650101；2） 临沧市云县人民医院肿瘤科，云南临沧 675800；3） 昆明医科大学第二附属医院核医学科，云南昆明 650101）

在全世界范围内中枢神经系统恶性肿瘤中高级别恶性脑胶质瘤（malignant glioma，MG） 发病率和致死率越来越高，约占比例46.1%[1]。术后MG 复发进展迅速、死亡率极高，中位生存期仅3～6 月[2]。目前公认的一线治疗方案是最大限度手术全切或次全切肿瘤，同时保护神经功能，术后再予IMRT 放疗同步替莫唑胺（TMZ） 75 mg/m2D1～42 化疗，接着序贯6～8 周期TMZ 150～200 mg/m2D1～5 4 周一次辅助化疗，生存时间可延长达14 个月[3]。随着靶向治疗的发展，笔者也在积极探索靶向治疗对MG 的有效性。阿帕替尼（Apatinib，江苏恒瑞制药有限公司） 是一种国产自主原研的新型多靶点抗肿瘤血管生成药物，首批适应症为胃癌三线治疗，同时在其他实体恶性肿瘤如乳腺癌、肝癌、非鳞非小细胞肺癌等治疗上亦取得了可喜的临床疗效[4]。替莫唑胺是一种小分子烷基化剂，血脑屏障通透性较高，脑脊液血药浓度高，能较好的抗中枢神经系统肿瘤，并且口服给药方便、毒副作用小，尤其对MGMT 阳性患者TMZ 已成为术后标准化疗方案[3]。目前针对术后高级别恶性脑胶质瘤复发尚无标准最佳联合方式，本研究旨在探索适形调强放疗治疗序贯替莫唑安联合阿帕替尼治疗术后高级别恶性脑胶质瘤的临床疗效，并对其毒副反应作出分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾性分析昆明医科大学第二附属医院2013 年6 月至2019 年6 月收治的41例脑胶质瘤患者，均行手术全切或次全切治疗，术后均病理证实为高级别恶性脑胶质瘤（WHO III～IV 级）的患者，其中男23例，女18例；年龄25～79岁；KPS 50～70 分者22例，70～100 分者19例；少突星形细胞瘤13例，间变性胶质细胞瘤6例，髓母细胞瘤3例，恶性胶质母细胞瘤19例；病灶全切除23例，病灶次全切除者18例。对照组（IMRT+TMZ） 20例，男性12例，女性8例，年龄25～76 岁，平均（67.3±5.8） 岁；实验组（IMRT+TMZ+Apatinib） 21例，男性13例，女性8例，年龄27～79 岁，平均（65.2±7.6） 岁。比较两组患者的性别、年龄、MGMT 表达水平、分期、治疗经过、远处转移情况、KPS 评分等资料，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准

（1） 入组患者KPS 评分均＞50 分；（2） 所有病例均经手术全切或次全切治疗，术后均病理证实为WHO III～IV 级恶性脑胶质瘤补参考文献；（3） 所有病例经MRI 证实为恶性脑胶质瘤术后复发；（4） 术后未接受IMRT 或阿帕替尼、替莫唑安治疗；（5） 所有患者无心、肺、肝、肾衰竭表现；（6） 患者或授权家属均签署知晓病情签同意书；（7） 患者及授权家属依从性好能配合随访；（8） 预计生存期均大于半年。

1.3 排除标准

（1） 排除继发性高血压、顽固性蛋白尿及严重心脑肺疾病者；（2） 排除凝血功能损伤并有出血倾向、DIC 患者；（3） 排除依从性差患者及家属不配合治疗者；（4） 患者及家属依从性差不能按期随访者；（5） 预计生存期小于半年者；（6）KPS ＜50 分者。

1.4 方法

1.4.1 治疗方案 两组患者均经手术全切或次全切，术后4～6 周内均行适形调强放疗IMRT，常规分割1.8～2.5 Gy/ 次，病灶PGTV 56～66 Gy，PCTV 50.4～54 Gy，同步TMZ 75 mg/m2D1～42 化疗（6 周）。对照组（IMRT+TMZ） 20例：TMZ 150～200 mg/m2D1～5，4 周一疗程，6～8 疗程；实验组（IMRT+TMZ+Apatinib） 21例：替莫唑安150～200 mg/m2D1～5，4 周一疗程，6～8 疗程，阿帕替尼500～725 mg/d。根据患者毒副反应及耐受情况及时调整剂量，禁止随便停药。治疗周期结束后比较2 组近期及远期临床疗效、T 细胞亚群水平及毒副反应情况。

1.4.2 疗效评价 疗效评价以WHO 实体瘤的疗效评价标准（mRECIST 1.1） 为标准[6]。每化疗周期结束后查T 淋巴细胞亚群水平、血常规及生化，并填写毒副反应观察量表，比较2 组临床资料治疗前后的近期及远期临床疗效、T 细胞亚群水平变化及毒副反应发生情况[6]。每2 个月头颅增强MRI 评价疗效，必要时可行磁共振波普成像鉴别复发还是放疗后坏死反应[7]。

1.4.3 不良反应评价 采用美国RTOG 常用药物毒性标准V3.0 对放化疗及靶向治疗后毒副反应进行评价[7]，分I～IV 级，其中III～IV 级为严重不良反应。

1.5 统计学处理

用SPSS 统计包进行数据分析。2 组临床数据计数资料以n（%） 描述，计量资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况

所有患者依从性好，均能配合随访，随访时间5.2～29 个月，中位时间15.8 个月。截止观察期结束存活12例，其中实验组8例，对照组4例。

2.2 两组患者近期及远期临床疗效比较

从分析中得出两组数据差异具有统计学意义（P＜0.05），实验组近期（6 个月内） 及远期疗效均高于对照组，见表1、2。

表1 两组患者近期（6 个月内） 临床疗效比较［n（%）］Tab.1 Comparison of the clinical efficacy(6 months) of patients between two groups ［n（%）］

表2 两组患者远期临床疗效比较（）Tab.2 Comparison of long-term clinical efficacy of patients between two groups （）

表2 两组患者远期临床疗效比较（）Tab.2 Comparison of long-term clinical efficacy of patients between two groups （）

与对照组比较，*P ＜0.05。

2.3 T 细胞亚群水平比较

从分析中得出两组数据具有统计学差异（P＜0.05），实验组T 淋巴细胞亚群水平指标均优于对照组，见表3。

2.4 两组病例毒副反应发生情况比较

从分析中得出两组数据具有统计学差异（P＜0.05），经治疗周期结束后阿帕替尼相关的高血压、出血、蛋白尿及口腔黏膜炎发生率较高，而其他毒副反应比较无统计学差异（P＞0.05），见表4。

表3 两组患者T 细胞亚群比较［（），%］Tab.3 Comparison of T-cell subgroup between two groups ［（），%］

表3 两组患者T 细胞亚群比较［（），%］Tab.3 Comparison of T-cell subgroup between two groups ［（），%］

与对照组比较，*P ＜0.05。

表4 III～IV 级毒副反应发生率比较［n（%）］Tab.4 Incidence of grade III～IV adverse reactions ［n（%）］

3 讨论

高级别恶性脑胶质瘤（MG） 是临床上恶性程度最高的的一种恶性肿瘤，约占颅内恶性肿瘤的一半，其发病率及死亡率逐年上升。其临床表现复杂，且在早期多无明显临床表现，大部分胶质瘤患者就诊时已是中晚期[1]。由于胶质瘤本身具有侵袭性生长的特性，手术常常无法根治性切除，即使术后辅以放化疗等综合治疗，复发率和死亡率仍高居不下，大多数患者在发病后8～18 个月内死亡，严重危害人类健康[2]。目前，高级别恶性脑胶质瘤异质性高，病因和发病机制并不完全清楚，基础与临床研究尚无突破，所以高级别恶性胶质瘤术后复发的挽救治疗举步维艰。随着基因检测靶向及免疫治疗的发展，高级别恶性脑胶质瘤的复发再治也初见曙光。已有研究证实，不管MGMT 表达如何，适形调强放射治疗IMRT 同步并序贯替莫唑胺化疗目前已成为临床标准治疗方案，其二线治疗可考虑伊立替康+铂类化疗[2]。在临床中也尝试使用贝伐单抗或阿帕替尼抗血管生成的靶向治疗，并取得了较好的临床疗效，提高了术后复发性恶性脑胶质瘤患者的生存率[8]。此外，近年来随着对免疫检查点抑制剂及分子靶向治疗的研究，恶性脑胶质瘤的三线治疗取得了一定的突破。

Lucchi 等[9]做的头对头比较证明了抗肿瘤新生血管生成在肿瘤生长转移中具有极其重要的作用，而术后复发的恶性脑胶质瘤具有更强的血管生成率，对新型抗血管靶向药物有更好的反应。血管内皮生长因子（VEGF） 及其受体（VEGFRs） 为肿瘤生长转移的主要发生机制，活化的VEGF 家族在与其受体结合后，促进肿瘤新生血管生长，其中VEGFR-2 在肿瘤血管生成中起着最关键的作用，除了参与VEGF 的激活外，VEGFR-2 本身还具有很强的酪氨酸激酶活性，通过阻断该信号通路能够达到抑制恶性肿瘤的生长和转移的目的[10]。有文献报道VEGF-2 在高级别恶性脑胶质瘤中的表达率高达92%，因此抗肿瘤血管生成治疗复发难治性高级别恶性胶质瘤起着极其重要的作用[11]。阿帕替尼具有多靶点抗血管生成的作用，能靶向特异性地与人血管内皮生长因子-2（VEGF-2） 受体结合，从而阻断其生物学效应，使现有的肿瘤新生血管退缩，改善肿瘤新生血管通透性，从而抑制肿瘤生长和转移[4]。目前已用于治疗多种实体恶性肿瘤的临床，如晚期胃癌、乳腺癌、肝癌、胶质瘤和非小细胞肺癌[12]。Mi 等[13]还证明了阿帕替尼能逆转多药耐药蛋白和乳腺癌耐药蛋白，抑制其转运蛋白从而发挥作用。替莫唑胺（TMZ） 能较好的穿透血脑屏障，脑脊液中具有较高的血药浓度，能较好的杀伤肿瘤细胞，并且口服给药方便、毒副作用小，临床应用广泛[14]。替莫唑胺可有效降低MGMT 活性，因此MGMT 阳性TMZ 疗效确切，但无论MGMT 表达如何恶性脑胶质瘤患者TMZ 化疗均可获益[15]。因此，2018NCCN 指南建议，对于恶性脑胶质瘤的推荐治疗为调强放疗IMRT 同期及序贯TMZ 化疗[16-17]。适形调强放疗IMRT 也是改善术后恶性脑胶质瘤患者生存和无疾病进展时间的独立预后因素[18-19]。在本回顾性研究中，在经典的调强放疗IMRT+TMZ 化疗模式中笔者尝试加用抗血管生成药物阿帕替尼。本研究结果表明，实验组患者临床疗效均超过对照组（P＜ 0.05），毒副反应中阿帕替尼相关的高血压、出血、蛋白尿和口腔黏膜炎发病率高于对照组（P＜ 0.05），但并无治疗相关死亡病例。总之，适形调强放疗序贯替莫唑安联合阿帕替尼治疗术后高级别脑胶质瘤较适形调强放疗联合单药替莫唑安具有更好的临床疗效，且毒副反应能耐受，此法可临床推广使用。但由于本研究病例数尚少，且不排外很多混杂因素干扰，研究结果可能存在一定偏倚，需要进一步扩大样本研究，以期更好的运用于临床。