温阳利水法联合西药治疗心肾综合征临床疗效及对炎症因子影响的Meta分析

冯君 王伟松 曾凡玉 谭彩 刘建和

〔摘要〕 目的 通过Meta分析评价温阳利水法联合西药治疗心肾综合征临床疗效和对常见炎症因子的影响。方法 通过计算机检索5个中英文数据库（中国知网、万方数据、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Web of science），筛选建库至2019年7月前公开发表的温阳利水类中药联合西药治疗心肾综合征的随机对照临床研究，经筛选后最终纳入13个研究，共计1 268例患者，采用Revman5.3软件进行统计分析。结果 温阳利水法联合西药治疗心肾综合征在总有效率、提高左室射血分数、减小左室舒张末内径、降低N端脑利钠肽前体、降低血清肌酐、尿素氮和提高肾小球滤过率及改善炎症反应方面均优于单纯西药治疗。结论 在西医常规治疗心肾综合征基础上联合温阳利水类中药可明显改善其疗效，其机制可能与减轻炎症反应相关，但现有研究质量较低，纳入病例数量偏少，仍需大规模高质量的随机对照临床观察证实本结论。

〔关键词〕 心肾综合征;温阳利水;炎症因子;Meta分析

〔Abstract〕 Objective To evaluate the clinical efficacy of Wenyang Lishui therapy combined with western medicine in the treatment of cardiorenal syndrome and the effect on common inflammatory factors by meta-analysis. Methods By computer retrieval， 5 Chinese and English databases （CNKI， Wanfang Data， the Chinese biomedical literature database， PubMed， Web of science） were searched for screening randomized controlled clinical trials （RCTs） on Wenyang Lishui type of traditional Chinese medicine combined with western medicine in the treatment of cardiorenal syndrome， which were published from the establishment of database to July 2019. After screening， 13 studies were eventually included， with a total of 1 268 patients. Revman5.3 software was used for statistical analysis. Results Wenyang Lishui therapy combined with western medicine in the treatment of cardiorenal syndrome was better than western medicine treatment alone in the total effective rate， improving left ventricular ejection fraction， reducing left ventricular end-diastolic diameter， reducing n-terminal brain natriuretic peptide precursor， reducing serum creatinine， urea nitrogen， increasingglomerular filtration rate and improving inflammatory response were all better than that of western medicine alone. Conclusion On the basis of conventional western medicine treatment of cardiovascular and renal syndrome， combined with Wenyang Lishui herbs can significantly improve its efficacy， and its mechanism may be related to reducing its inflammatory response. However， the quality of existing studies is relatively low， and the number of included cases is relatively small. Therefore， large-scale high-quality randomized controlled clinical observation is still needed to confirm this conclusion.

〔Keywords〕 cardiorenal syndrome; Wenyang Lishu therapy; inflammatory factors; Meta-analysis

心脏和肾脏疾病常常共同存在，这種共存显著增加了患者死亡率、疾病复杂性和治疗成本。数据表明同时患有慢性肾脏病和心力衰竭的老年患者的2年生存率仅为76%，而没有同时存在这两种情况的患者的生存率为93%[1]。为加强对二者相互作用的重视，2005年初，荷兰学者Bongartz等首次将其描述为严重心肾综合征[2]，2008年Ronco等定义了心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一个器官的急性或慢性功能障碍为心肾综合征，并确定了5种临床分型[3]。而早在2000多年前，《素问·刺禁论》记载：“心部于表，肾治于里”，最早提出了心肾相关。后世医家认为在生理情况下，心火下降于肾，使肾水不寒，肾水上济于心，而心火不亢。而在病理上可见心阳虚和肾阳虚互为因果而发展为心肾阳虚、阳虚水泛。古代医籍中虽没有与心肾综合征相对应的病名，多将其归入“水肿”“痰饮”“喘证”范畴，但基于心肾相关的理论基础，临床研究发现其病机多为心肾阳虚或阳虚水泛，应以温阳利水为治疗大法[4]。最新研究表明，中医学所涉及的虚证可能与西医的低度慢性炎症（low-grade inflammation，LGI）持续状态相关[5-6]，并且这种炎症反应可能导致心肌细胞凋亡、程序性坏死或焦亡导致心力衰竭[7-8]，同样也可以引起肾脏球管损伤所致肾功能衰竭[9-10]。目前多项临床研究表明，在西医常规治疗基础上联合温阳利水类中药治疗心肾综合征在改善患者症状及预后指标上优于单纯西医治疗，本文对西医常规治疗联合温阳利水类中药治疗心肾综合征的随机对照临床研究进行了荟萃分析，以提供循证医学证据，更好地指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1  文献纳入标准

1.1.1  研究类型  2019年7月前公开发表的温阳利水类中药联合西药治疗心肾综合征的随机对照临床研究。

1.1.2  研究对象  符合心肾综合征的诊断标准;中医证型为心肾阳虚或阳虚水泛证。

1.1.3  干预措施  干预组为温阳利水类中药联合西医常规治疗，对照组为西医常规治疗，两者西药治疗方案应一致。

1.1.4  结局指标  主要指标：有效率，心功能评价指标（左室射血分数、左室舒张末内径、N端脑利钠肽前体测定），肾功能评价指标（血清肌酐、血尿素氮、肾小球滤过率）。次要指标：炎症因子（白细胞介素-6、超敏C反应蛋白、乳酸脱氢酶）、不良反应。上述结局指标中必须同时具有任何一项心功能评价指标和任何一项肾功能评价指标才可纳入研究。

1.2  文献检索策略

通过计算机检索5个中英文数据库：中国知网、万方数据、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Web of science。检索词：主题或标题包含“心肾综合征”“水肿”“喘证”，全文包含“随机”及相应英文检索词“cardiorenal syndrome”“edema”“gasp syndrome”。检索日期为建库至2019年7月。

1.3  文献排除标准

（1）理论性、综述性、经验性、回顾性研究;（2）动物实验;（3）诊断不明确或证型不符或治疗组未采用温阳利水类中药;（4）无对照组或空白对照;（5）无必要的结局指标;（6）重复发表的研究

1.4  文献的筛选和提取

通过数据库检索所得文献由2名研究人员独立筛选，如有分歧则通过第3名研究人员协助判定。

1.5  纳入文献质量评价

采用Cochrane协作网的偏倚风险评价工具，分别对文献的（1）随机分配方法;（2）分配方案隐藏;（3）对研究对象盲法;（4）治疗方案实施者、研究方案测量者采用盲法;（5）结果数据的完整性;（6）选择性报告研究结果;（7）其他偏倚来源（设计方案相关、提前终止研究、基线明显不平衡、声称有欺骗行为）7方面进行偏倚风险分析。

1.6  统计学分析

采用Revman 5.3软件进行Meta分析，首先应用Cochrane Q进行异质性检验，若P>0.1或I2<50%時其异质性可接受，应用固定效应模型进行统计计算，反之则选用亚组分析或随机效应模型。对于二分类变量资料采用95%可信区间（CI）比值比（OR）作为统计学分类变量指标，对于连续性计量资料单位统一时则采用95%可信区间（CI）均数差值（MD）作为统计学连续变量指标，当单位不统一时采用95%可信区间（CI）标准化均数差值（SMD）。以P<0.05认为两干预措施差异具有统计学意义。并进行敏感性分析，评价结果稳定性。

2 结果

2.1  文献的检索流程

上述5个数据库共检索文献586篇，包含中国知网244篇、万方数据202篇、中国生物医学文献数据库138篇、Pubmed 2篇、Web of science 0篇，去除重复后共计339篇，严格按照纳入标准及文献排除标准，确定13篇[11-23]纳入本研究，共计1 268例，其中干预组635例，对照组633例，文献筛选流程及结果见图1。

2.2  纳入文献基本资料

纳入文献13篇均来自医学类期刊，干预组均为温阳利水类中药联合西药治疗心肾综合征，对照组均为常规西药治疗，疗程均大于1周，纳入研究基本情况见表1。

2.3  纳入文献质量评价

均采用Cochrane协作网的偏倚风险评价工具进行评定。在纳入文献中，关于随机方法，6项[12，15-16，19-20，23]研究使用随机数字表方法进行随机分配，评定为low risk，其余7项均只写随机，未写明具体方法，评定为unclear risk;关于隐藏分配，13项研究均未提及，评定为unclear risk;关于受试者盲法，10项因中药剂型未被控制，评定为high risk，其余3项[11，21-22]研究剂型可控，但未说明方法评定为unclear risk;关于结果评价盲法，13项研究均使用客观指标分析评价，均评定为low risk;关于结果数据完整性，全部13项研究病例数据完整，均评定为low risk;关于选择性报告，13项研究方法与结果一致，均评定为low risk;关于其他偏倚，因纳入的13项研究均未描述其他偏倚及可能来源，均评定为unclear risk。具体评定结果见偏倚风险比例图（图2）及方法质量评价总结图（图3）。

2.4  Meta分析结果

2.4.1  有效率分析  9项[11-12，14-16，19-21，23]研究共计947例对临床疗效有效率进行了相应评价，其中4项[11，16，19，21]依据《中医新药临床研究指导原则》，1项[15]依据《中医病证诊断疗效标准》，1项[12]依据《心内科中西医结合诊疗手册》，3项[14，20，23]未指明疗效评价标准。均质性检验提示8项研究具有同质性（P=0.67 I2=0%），故采用固定效应模型计算合并统计量，结果显示OR=2.76 95%，CI=2.01-3.80，P<0.000 01，提示温阳利水法联合西药治疗心肾综合征有效率明显优于单纯西药治疗。见图4。

2.4.2  对心功能影响的分析  13项[11-23]研究共计1 268例对左室射血分数（LVEF）进行了相应评价，均质性检验提示13项研究具有明显异质性（P<0.000 01，I2=99%），采用疗程亚组分析后仍具有异质性，故采用随机效应模型计算合并统计量，结果显示MD=5.40，95% CI=1.75-9.05，P<0.000 01，提示温阳利水法联合西药治疗心肾综合征提高左室射血分数优于单纯西药治疗（见图5）。

8项[14-16，18-21，23]研究共计913例对左室舒张末内径（LVDd）进行了相应评价，均质性检验提示8项研究具有明显异质性（P<0.000 01，I2=99%），进行敏感性分析后仍为异质性，故采用随机效应模型计算合并统计量，结果显示MD=3.42，95% CI=2.63-4.22，P<0.000 01，提示温阳利水法联合西药治疗心肾综合征减小左室舒张末内径优于单纯西药治疗（见图6）。

9项[12-19，23]研究对共计852例N端脑利钠肽前体（NT-BNP-pro）进行了相应评价，均质性检验提示9项研究具有明显异质性（P<0.000 01，I2=99%），进行敏感性分析后，仍有异质性，故采用随机效应模型计算合并统计量，结果显示SMD=4.17，95% CI=2.72-5.62，P<0.000 01，提示温阳利水法联合西药治疗心肾综合征降低NT-BNP-pro优于单纯西药治疗（见图7）。

2.4.3  对肾功能影响的分析  12项[11-12，14-23]研究共计1 188例对血清肌酐（SCr）进行了相应评价，均质性检验提示12项研究具有明显异质性（P<0.000 01，I2=100%），进行敏感性分析后仍有均质性，故采用随机效应模型计算合并统计量，结果显示MD=22.22，95% CI=14.73-29.70，P<0.000 01，提示温阳利水法联合西药常规治疗心肾综合征降低血清肌酐优于单纯西药治疗（见图8）。

11项[11-12，15-23]研究共计1 128例对血尿素氮（BUN）进行了相应评价，均质性检验提示11项研究具有明显异质性（P<0.000 01，I2=99%），进行敏感性分析后仍有均质性，故采用随机效应模型计算合并统计量，结果显示MD=2.57，95% CI=1.84-3.31，P<0.000 01，提示温阳利水法联合西药治疗心肾综合征降低BUN优于单纯西药治疗（见图9）。

10项[12-16，18-19，21]研究共计964例对肾小球滤过率（eGFR）进行了相应评价，均质性检验提示10项研究具有明显异质性（P<0.000 01，I2=99%），进行敏感性分析后仍有均质性，故采用随机效应模型计算合并统计量，结果显示MD=5.86，95% CI=4.12-7.60，P<0.000 01，提示温阳利水法联合西药治疗心肾综合征提高eGFR优于单纯西药治疗（见图10）。

2.4.4  对炎症因子的影响  共5项研究[12，15，19-20，22]共计511例对炎症因子进行了相应评价，由于炎癥因子不同，分为3个亚组，对于IL-6和LDH的影响，两亚组中药联合西药组疗效优于西药组（P<0.000 01），对于hs-CRP中药联合西药组与西药对照组疗效相当，但针对所有研究炎症因子分析，SMD=5.86，95% CI=3.49-8.22，P<0.000 01，提示中药联合西药组疗效优于西药组（见图11）。

2.5  安全性分析

13项纳入研究中2项[14，21]研究记录不良反应，中药联合西药组共纳入534例，记录不良反应5例，发生率0.936%，其中胃肠功能紊乱1例，肝功能损伤2例，白细胞计数下降1例，血肌酐剧增1例;西药对照组共纳入532例，记录不良反应9例，发生率1.691%，其中白细胞计数下降2例，血肌酐剧增1例，胃肠功能紊乱2例，肝功能损伤2例，低钾血症2例。

2.6  发表偏倚分析

9项[11-12，14-16，19-21，23]研究共计947例临床疗效有效率漏斗图（见图12）显示研究平均分布在中线两侧，但图形欠对称，可认为该研究存在发表偏倚。

3 讨论

本Meta分析结果提示温阳利水法联合西药治疗心肾综合征在总有效率、提高左室射血分数、减小左室舒张末内径、降低N端脑利钠肽前体、降低血清肌酐、尿素氮和提高肾小球滤过率、减轻炎症因子方面均优于单纯西药治疗，且不良反应发生率低，具有较高的安全性。但是本研究存在一定的局限性，首先纳入的研究均为单中心随机临床试验，缺乏大规模多中心随机临床试验;其次纳入研究文献质量欠佳，其中具体描述记录随机方法的文献仅6篇，13篇文献均未记录分配方案隐藏，在受试者盲法上，10篇未对剂型进行有效控制，3篇剂型控制但未描述盲法。最后筛选后外文文献数量为0篇，且在疗程控制等方面异质性较大。在今后仍需大规模高质量的随机对照临床观察证实本结论。

自从2005年首次提出了心肾综合征的概念至今，心肾综合征的发病机制尚不完全明确，大多认为与交感的持续兴奋和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活相关，应用β受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制可以对部分患者改善症状，但多数患者病情仍有进展，出现心肾功能衰竭而最终导致死亡[24]。故有其他因素参与心肾综合征的发病和进展，研究表明炎症反应在心肾综合征全程均有影响，炎症反应可导致心肌细胞的坏死，增加动脉粥样斑块的形成及造成细胞通透性增加减少肾脏有效循坏血量，直接破坏肾小球滤过膜等[25-27]。而持续的或低度的炎症反应与中医虚症密切相关，中医学认为正气存内，邪不可干，而正气不足则可出现无力鼓邪外出造成慢性炎症持续。因此，温阳扶正祛邪用于心肾综合征的治疗取得较好疗效并可降低炎症因子，现代药理研究也表明温阳补气类中药诸如附子、干姜可减轻机体炎症反应[28-30]。

心肾综合征归属于中医“水肿”“痰饮”“喘证”范畴，其病机多为心肾阳虚水泛。肾中阳气虚衰，寒水内停，水湿泛溢于四肢，则沉重疼痛，或肢体浮肿;上逆肺胃，则或咳或呕;水气凌心，则心悸怔忡，其证因于阳虚水泛。本研究纳入的方剂包括：真武汤、温阳利水汤、温阳益气活血方、真武汤合保元汤、苓桂术甘汤合升降散，主要中药包括：附子、肉桂、黄芪、干姜、白术、淫羊藿、桂枝、红参、丹参、茯苓、车前子、汉防己、炙甘草、葶苈、益母草、熟地黄、牡丹皮、山药、泽泻、牛膝、泽兰、大腹皮、薏苡仁，均为温阳与利水类中药。用附子、肉桂、干姜、白术之品温肾助阳，以化气行水，兼暖脾土，以温运水湿;以茯苓、泽泻、牛膝、泽兰等利水渗湿，使水邪从小便去，温阳与利水并行，则标本兼顾。本文也显示针对心肾阳虚水泛的病机，在应用常规西药的基础上加服温阳利水类中药有助于改善患者心肾功能，且未发现明显的不良反应。

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