IgG4相关性甲状腺疾病新进展

张小改 陈国芳 徐书杭 刘超

南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏省中医药研究院内分泌科；国家中医药管理局瘿病证治重点研究室 210028

IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是一种以IgG4+浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为主要病理特征的全身免疫性疾病，几乎可累及全身所有组织和器官。IgG4相关的内分泌疾病较为罕见，其中甲状腺是最常受累的器官。然而，IgG4相关性甲状腺疾病(IgG4-RTD)作为一种新的疾病实体，国内相关流行资料十分有限，以致临床医师及学者对其临床特征、诊断和治疗的认识度较低。因此，本文将对IgG4-RTD临床特征、诊断和治疗的最新进展作一综述。

1 IgG4-RD

IgG4-RD是一类新认识的疾病谱，是由免疫介导的、累及多器官的、对糖皮质激素敏感的纤维炎性疾病[1]。2001年Hamano等[2]发现自身免疫性胰腺炎患者血IgG4水平升高并对糖皮质激素治疗敏感。2003年，Kamisawa等[3]首次提出“IgG4相关性自身免疫疾病”的概念。2010年，学者们对该类疾病达成共识，将其正式命名为IgG4-RD，认为其是一类淋巴增殖性疾病，主要表现为血IgG4水平升高和IgG4+淋巴浆细胞多器官浸润，且合并受累器官纤维化、硬化及器官功能障碍[4]。随着研究的深入，该疾病谱不断增加，几乎可以累及所有组织和器官，米库利兹病、Küttner肿瘤、纤维性纵膈炎、肥厚性硬脑膜炎、腹膜后纤维化、Riedel甲状腺炎(RT)等既往被认为是独立疾病的病症也被归属于该疾病谱[1]。

2 IgG4-RTD

2005年，有学者发现自身免疫性胰腺炎患者合并甲状腺功能减退症及甲状腺球蛋白抗体(TgAb)的阳性率更高，促进了对IgG4-RTD的研究[5]。目前，已知的IgG4-RTD包括RT、桥本甲状腺炎纤维样变型(FVHT)、IgG4相关性桥本甲状腺炎(IgG4-RHT)和伴高IgG4血症的Graves病4种类型[6]。

2.1 RT RT于1896年由Riedel[7]首次报道，是一种以甲状腺及其周围组织广泛纤维化为特征的慢性纤维炎性病变，可突破甲状腺包膜侵犯邻近组织和器官。RT较为罕见，发病率为1.06例/10万人[8]，常见于女性，有研究显示，女性比例达5/6[9]。

RT因甲状腺组织的广泛纤维化及甲状腺外器官的受累，被认为是与IgG4-RD关系最密切的甲状腺疾病。临床上，RT主要表现为质硬的甲状腺肿物形成，突破被膜并侵犯邻近组织和器官，导致局部压迫而出现喘鸣、吞咽困难、声音嘶哑等症状[9-10]。RT患者更容易合并甲状腺功能减退症，近期，在两项均纳入了6例RT患者的研究中，伴甲状腺功能减退症的比例分别为5/6和4/5[9, 11]。此外，其中一项研究，有3/6患者合并甲状腺外器官受累，分别为眼眶假瘤(1/6)和腹膜后纤维化(2/6)[11]。当病变累及甲状旁腺时，可导致其功能减退[12]。尽管高IgG4血症是IgG4-RD重要的血清学特征，但几乎所有RT均未伴血IgG4水平升高。

2010年Dahlgren等[13]提出了RT的组织学诊断标准：(1)涉及部分或全部甲状腺的纤维炎性反应过程。(2)纤维病变延伸至周围解剖结构中。(3)阻塞性静脉炎。(4)无巨细胞、淋巴滤泡、肿瘤细胞或肉芽肿的炎性细胞浸润。(5)无恶性肿瘤等。与IgG4-RD典型病理特征(席纹状纤维化和闭塞性静脉炎)存在部分重叠。此外，2015年，Takeshima等[14]对2例RT患者的组织进行免疫染色，结果显示存在IgG4+浆细胞浸润、IgG4+浆细胞/HPF和IgG4+/IgG+浆细胞比值分别为43%、13%和20%、<5%，部分符合IgG4-RD。2018年报道了1例女性RT患者，其组织病理显示淋巴浆细胞浸润、严重纤维化和静脉炎，IgG4免疫染色显示IgG4+浆细胞12个/HPF和IgG4+/IgG+浆细胞比值为25%[10]。上述结果进一步支持RT可能与IgG4-RD相关，但目前病理组织中是否存在IgG4+浆细胞浸润并没有纳入RT的诊断标准，IgG4相关指标在RT的诊断及治疗中的作用还需更多的临床证据支持。

2.2 IgG4-RHT HT以甲状腺弥漫性肿大和自身抗体水平升高为特征，是最常见的自身免疫性甲状腺疾病，多发于女性。病理上，HT以广泛淋巴浆细胞浸润为主要特征，同时可见生发中心形成、滤泡细胞嗜酸性改变和甲状腺滤泡消失，与IgG4-RD存在相似之处。Li等[15]根据IgG4免疫染色结果(以IgG4+浆细胞>20个/HPF，IgG4+/IgG+浆细胞>30%为标准)首次将HT分为IgG4相关性HT和非IgG4相关性HT。此后，关于IgG4-RHT临床和病理特征的研究不断深入。

Jokisch等[16]根据组织病理和IgG4免疫染色结果诊断了24/191例IgG4-RHT，发现其病理特征与IgG4-RD有重叠之处，也有其器官特异之处，主要表现为淋巴浆细胞弥漫性浸润，显著纤维化，但无闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞积累。与IgG4-RD多器官受累特征不同的是，IgG4-RHT的病变局限于甲状腺局部，无其他组织器官受累。

IgG4-RHT的诊断依赖于术后病理及免疫染色结果，术后HT中，IgG4-RHT诊断率达12.6%～42.4%[17]。其发病率的差异可能与IgG4+浆细胞诊断界值不同有关。然而，由于临床上大部分HT患者不需要手术治疗，其实际发病率可能远低于报告率。临床特征上，首先，IgG4-RHT的女/男发病比例较非IgG4-RHT显著降低[16,18]。其次，IgG4-RHT患者发病年龄更小，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、TgAb水平更高[18]。再者，IgG4-RHT患者较非IgG4-RHT患者术前病程更短，病情进展更快，更容易进展为甲状腺功能减退症，甲状腺超声多见弥漫性低回声改变[18]。此外，IgG4-RHT患者的血IgG4水平，尤其是TPOAb、TgAb特异性的IgG4水平可能高于非IgG4-RHT患者[18-19]。

2.3 FVHT FVHT是HT中比较少见的亚型，以甲状腺组织质硬且迅速增大，导致局部压迫为主要临床表现，其组织病理学诊断标准为：(1)1/3以上甲状腺实质纤维化。(2)其余甲状腺组织呈现典型的HT改变[20]。

Deshpande等[21]比较了28例HT和9例FVHT患者的临床和组织病理学特征，结果显示，FVHT患者合并甲状腺功能减退症的比例更高，病变组织中IgG4+浆细胞数和IgG4+/IgG+浆细胞均显著高于HT患者。组织病理结果显示，FVHT患者的甲状腺组织呈现一种特别的小叶模式，即小叶由白细胞和炎性纤维细胞分割，类似IgG4-RD患者的纤维化表现。但所有病例均未突破包膜。基于此，Deshpande等认为FVHT可能属于IgG4-RD谱。

但是，FVHT和IgG4-RHT可能是两种不同的疾病实体。Li等[18]发现，尽管86%的IgG4-RHT患者符合FVHT的诊断，但在非IgG4-RHT患者中也有38%的患者满足FVHT诊断。相似的，Jokisch等[16]研究显示，IgG4-RHT和非IgG4-RHT中FVHT的诊断率分别为96%和18%，FVHT和IgG4-RHT临床和病理特征并未完全重叠。

2.4 伴高IgG4血症Graves病 为探究IgG4-RD与Graves病之间的关系，Takeshima等[22]检测了109例Graves病患者血IgG4水平，结果发现血IgG4>135 mg/dl的患病率为6.4%，略低于笔者的研究结果(8.77%)[23]。并且该研究及后续研究发现，血IgG4水平升高者年龄更大，甲状腺超声低回声评分更高，对抗甲状腺药物更敏感，更容易进展为甲状腺功能减退症[22,24]。笔者研究发现，伴高IgG4血症患者病情更重，所需药物剂量更大，可能与患者甲状腺低回声病变不明显(及纤维化程度低)有关[23]。尽管Takeshima等[22]发现，血IgG4水平与促甲状腺激素受体抗体(TRAb)水平呈显著正相关，然而，大部分研究均显示，血IgG4升高者的FT3、FT4、促甲状腺激素、TRAb、甲状腺体积、吸烟史、自身免疫性疾病史等与非血IgG4升高者组间差异没有统计学意义[23-26]。

Yu等[27]发现，合并Graves眼病的患者血IgG4、IgG4/IgG、TRAb水平显著高于未合并Graves眼病患者，血IgG4水平升高不仅是Graves眼病发生的独立危险因素，血IgG4、IgG4/IgG升高还与Graves眼病的活动程度和严重程度相关。由于Graves眼病的临床表现及影像学表现与IgG4相关性眼病(IgG4-ROD)相似，应当注意与之鉴别。IgG4-ROD以双侧泪腺无痛性肿大、血IgG4水平升高、双侧泪腺淋巴组织增生和纤维化为特征，不伴有甲状腺功能异常和TRAb水平升高[28]。但中、重度Graves眼病与IgG4-ROD均首选糖皮质激素治疗。

然而，支持上述临床数据的组织病理学证据十分有限。Nishihara等[29]发现，1 484例术后Graves病患者中，仅有0.74%的患者组织病理学呈现弥漫的淋巴浆细胞浸润，仅有1例治疗后转变为甲状腺功能减退症的患者见显著纤维化，且所有病例均未见闭塞性静脉炎表现。因此，IgG4与Graves病之间的关系仍需要进一步探讨。

3 IgG4与甲状腺癌

IgG4和IgG4+浆细胞在各种肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用，可能与恶性肿瘤的发生有关。Tasli等[30]研究发现，IgG4-RHT患者患甲状腺乳头状癌(PTC)的风险增加，该研究根据病理将59例HT患者分为IgG4-RHT组(21例)和非IgG4-RHT组(38例)，结果发现，前者合并PTC的比例显著高于后者(76% 比37%,P<0.004)。相似的，Yu等[31]分析了18例HT患者、48例HT合并PTC患者及18例PTC患者的临床及病理特征，结果显示，HT+PTC组不仅IgG4-RHT发生率显著高于HT组(35.4% 比5.6%)，且IgG4+浆细胞浸润率也显著高于HT组和PTC组(P=0.015、0.003)，即IgG4-RHT患者更易合并PTC。该团队进一步将HT+PTC组分为IgG4-RHT合并PTC组和非IgG4-RHT合并PTC组，发现前者淋巴结转移率更高(41.2%比12.9%，P=0.026)、肿瘤直径较大[(1.7±0.8)cm比(1.2±0.6)cm,P=0.010)]，但在多灶性、TNM分期及危险分级等方面差异无统计学意义，提示IgG4-RHT合并PTC者预后可能较差。此外，血清学显示，HT+PTC组、PTC组的血IgG4、TgAbIgG4、TgAbIgG4/TgAbIgG均较HT组明显升高，且IgG4-RHT合并PTC者亦较非IgG4-RHT合并PTC者的TgAbIgG4、TgAbIgG4/TgAbIgG显著升高，因此推测血TgAbIgG4水平可能与PTC风险增加有关。

4 IgG4-RTD的诊断

4.1 组织病理学 2011年国际病理会议提出了IgG4-RD的综合诊断标准：(1)单个或多个器官特征性弥漫/局部肿胀或肿块。(2)血IgG4水平升高(≥135 mg/dl)。(3)组织病理：①显著淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化；②IgG4+/IgG+浆细胞>40%和IgG4+浆细胞>10个/HPF。同时满足(1)+(2)+(3)时，“确诊”IgG4-RD；满足(1)+(3)时，“拟诊”IgG4-RD；满足(1)+(2)时，“疑诊”IgG4-RD[32]。并提出不同器官应该具有不同的IgG4+浆细胞计数标准，但目前仍无甲状腺特异性的IgG4+浆细胞诊断界值。值得注意的是，目前，IgG4-RT的诊断仍以Dahlgren等[13]提出的RT病理标准为主，其中甲状腺外表现最为可靠，而IgG4尚未纳入其诊断标准之中。其次，病理上，IgG4-RHT以滤泡间纤维化为主，而非IgG4-RHT以小叶间纤维化为主。

4.2 实验室检查 血IgG4是IgG4-RD最典型的血清学标志物，但其用于诊断的敏感性和特异性均比较欠缺。即血IgG4水平升高不一定是IgG4-RD，血IgG4水平正常也不能排除IgG4-RD，因此血IgG4水平仅用于筛查而不能作为独立的诊断标准[33]。对于IgG4-RTD同样如此，在IgG4-RT患者中鲜有报道血IgG4水平升高者，而IgG4-RHT患者中也仅有部分血IgG4水平升高[34]。外周血浆母细胞、浆细胞同样可作为诊断及判断预后的标志物，在IgG4-RD患者中显著升高，并且与血IgG4、IgG4/IgG及受累器官数呈正相关[35]。遗憾的是，这一技术目前还未普及。然而，2019年的一项系统回顾发现，IgG2、血清可溶性白细胞介素-2受体和CC-趋化因子配体18等或可作为诊断和预测治疗反应的新指标[36]。但上述指标在IgG4-RTD中的意义有待进一步验证。

4.3 影像学检查 尽管缺乏特异性，影像学检查或可辅助IgG4-RTD的诊断。由于IgG4-RHT纤维化及滤泡萎缩的程度更高，在超声成像中呈现弥漫性低回声改变，而非IgG4-RHT则表现弥漫性粗回声表现。RT在CT上呈现浸润性低密度肿块，在MRI T1和T2图像上表现为低信号[37]。CT和MRI尚可辅助鉴别甲状腺恶性肿瘤及监测病情变化。

5 IgG4-RTD的治疗

IgG4-RTD的治疗与IgG4-RD基本一致。除RT外，尚无证据支持糖皮质激素和免疫抑制剂作为IgG4-RTD的常规治疗，治疗上仍以调整和恢复甲状腺功能状态，密切随访，减少甲状腺功能波动对身体的危害为主。

5.1 糖皮质激素 目前，尚无IgG4-RD的治疗指南，糖皮质激素是所有活动的、未治疗且无治疗禁忌证患者的首选方案。日本学者建议，以泼尼松0.5～0.6 mg/(kg·d)起始治疗，维持2～4周，再根据临床表现、实验室及影像学检查结果，每1～2周减量5 mg，2～3个月内减至维持剂量2.5～5 mg/d，并维持治疗6～12个月[38]。尽管几乎所有的IgG-RD对糖皮质激素治疗有效，但目前尚无统一的指南推荐。

当涉及甲状腺时，糖皮质激素是治疗RT的主要药物，可改善呼吸、吞咽困难，缩小甲状腺体积，降低硬度。一项纳入21例RT患者的研究中，有13例患者接受了糖皮质激素治疗，平均起始剂量为73 mg，平均治疗时间为163周[39]。2018年的一项研究报道了6例RT，其中4例患者接受糖皮质激素单药或联合他莫昔芬治疗，虽然起始剂量及减量方案存在明显的个体差异，但所有患者均对治疗有效[9]。此外，有3例患者伴甲状腺功能减退症，同时予左甲状腺素钠替代治疗。对于IgG4-RHT及血IgG4水平升高的Graves病患者，由于缺乏相关临床证据，暂不推荐糖皮质激素作为其首选治疗，临床上仍以恢复甲状腺功能状态为主。与Graves眼病一致，糖皮质激素也是IgG4阳性Graves眼病患者的首选治疗。2016年有学者报道了2例IgG4阳性Graves眼病患者，经糖皮质激素及抗甲状腺药物治疗后，眼部症状显著改善[40]。

5.2 免疫抑制剂 对于存在激素抵抗及复发的患者，可单独或联合使用免疫抑制剂。研究报道，硫唑嘌呤、霉酚酸酯、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司和环磷酰胺均可用于IgG4-RD的治疗，但其有效性仍待进一步验证[41]。利妥昔单抗(RTX)启动介导B细胞溶解的免疫反应是治疗IgG4-RD的有效方法之一。一项前瞻性研究给予30例IgG4-RD患者每次1 000 mg的RTX治疗共两次，间隔期为15 d，结果显示，治疗应答率达97%，6和12个月时的完全缓解率分别为47%和40%[42]。Soh等[43]报道了1例糖皮质激素和三苯氧胺治疗无效的RT，予每月1次1 000 mg的RTX治疗，共3次后甲状腺外肿块明显缩小，症状明显改善。因此，对于难治性RT，可考虑RTX治疗。

5.3 生物抑制剂 已有报道他莫昔芬用于糖皮质激素复发及有治疗禁忌证的患者。Falhammar等[9]的研究中，有4例RT患者采用他莫昔芬治疗，起始剂量为20～40 mg/d，其中2例患者联合激素治疗，1例患者因糖尿病首选他莫昔芬治疗，所有患者均治疗有效。然而，其中1例女性患者使用他莫昔芬3个月后出现了抑郁，考虑药物所致而停用。

5.4 手术 当甲状腺病变导致严重呼吸、吞咽困难，声音嘶哑等压迫症状时可考虑手术治疗。但由于RT纤维化病变常侵犯周围组织，导致手术难度较大，因此，手术主要以姑息性切除缓解压迫症状为主[39]。

尽管，近年来涉及IgG4-RTD的研究逐渐增多，但因其临床表现的异质性及罕见性，学者对IgG4-RTD临床特征的认识仍然不足，关于其诊断和治疗经验仍十分匮乏，且无统一的标准和共识。未来，亟需更多大样本、前瞻性的研究来进一步阐明IgG4-RTD临床及病理特征，为其临床诊断和治疗体系的构建提供依据和支持。