进展期寻常型银屑病患者血清YKL-40水平变化及临床意义

李鹏远，郭海霞，白朝，刘刚 天津市中医药研究院附属医院，天津300120

寻常型银屑病是以表皮细胞增生以及炎性细胞浸润为病理改变的慢性炎性皮肤病，好发于背部、四肢伸面及头皮，发病初期症状主要为炎性红色红斑、绿豆大小丘疹，随病情的发展可扩大甚至融合为棕红色的斑块，其斑块表层有银白色鳞屑覆盖[1,2]。寻常型银屑病具有复发率高、迁延不愈、根治难等特征[3]。早期发现及确诊，并评估病情严重性，可指导临床制订针对性治疗方案，控制疾病进展，从而改善患者预后。研究显示，T细胞介导的免疫炎症反应贯穿了银屑病发生发展过程[4,5]。人软骨糖蛋白39(YKL-39)是一种高度保守的糖蛋白，主要由中性粒细胞和巨噬细胞等合成和分泌，其参与细胞增殖、分化、凋亡及血管生成等生理活动[6]。研究发现，YKL-40异常表达介导了哮喘、类风湿性关节炎、炎症性结肠炎等炎症性疾病的发病过程[7]。本研究通过检测血清YKL-40水平，探讨其与寻常型银屑病的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017年1月～2019年6月本院皮肤科收治的寻常型银屑病患者109例(病例组)，男68例，女41例；年龄33～75(47.63±11.77)岁；体质量指数(BMI)21～26(22.59±1.72)kg/m2；病程2个月～11年(4.22±1.89)年；根据银屑病面积与严重性指数(PASI)评分[8]分为轻度组(PASI评分≤15分)52例，中度组(15分0.05)。本研究经本院医学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

1.2 皮损面积和皮损严重程度评价 参照PASI标准对银屑病患者的皮损面积和皮损严重程度进行评分[8]，皮损面积评分主要包括头颈部、上肢、躯干以及下肢共4个部位，分别占体表面积百分比为10%、20%、30%、40%；皮损严重程度则分为皮疹红斑、鳞屑以及浸润深度三种类型。PASI评分=头部评分×头部皮损严重程度评分×10%+上肢评分×上肢皮损严重程度评分×20%+躯干评分×躯干皮损严重程度评分×30%+下肢评分×下肢皮损严重程度评分×40%。PASI评分越高则提示患者病情越严重。

1.3 血清YKL-40及炎性细胞因子水平检测 病例组入院时采集空腹肘静脉血5 mL，静置5 min后3 000 r/min离心，离心半径为10 cm，持续时间10 min，离心机为5500型冷冻离心机(日本KUBOTA公司)，分离血清并置于-70 ℃冰箱。采用酶联免疫吸附法检测血清TKL-40，试剂盒购于R&D Systems中国责任有限公司；采用酶联免疫吸附法检测血清炎性细胞因子白细胞介素17(IL-17)、IL-21、IL-22、IL-23，试剂盒购于上海森雄科技有限公司。均严格按照试剂盒说明进行操作。对照组于体检时以同样方法检测以上指标。

2 结果

2.1 病例组与对照组血清YKL-40及炎性细胞因子水平比较 病例组血清YKL-40、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23水平均高于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.2 轻度组、中度组、重度组血清YKL-40及炎性细胞因子水平比较 轻度组、中度组、重度组血清YKL-40、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23水平比较差异有统计学意义(P均<0.05)；且患者病情越重，血清YKL-40、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23水平越高(P均<0.05)。见表2。

表1 病例组与对照组血清YKL-40及炎性细胞因子水平比较

表2 轻度组、中度组、重度组血清YKL-40及炎性细胞因子水平比较

注：与轻度组比较，*P<0.05；与中度组比较，#P<0.05。

2.3 寻常型银屑病患者血清YKL-40水平与PASI评分、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23的相关性 经Pearson积矩相关分析结果显示，银屑病患者血清YKL-40水平与PASI评分、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23均呈正相关(r分别为0.792、0.751、0.783、0.811、0.765，P均<0.05)。

2.4 血清YKL-40对寻常型银屑病的诊断效能 根据ROC曲线分析，YKL-40诊断寻常型银屑病的AUC为0.938(95% CI：0.893～0.983)，约登指数0.73，最佳截断值为56.82 μg/mL，此时的灵敏度、特异度分别为0.89、0.92，准确度为0.93。

3 讨论

银屑病是一种发病机制复杂，由遗传、环境、感染及免疫反应等多种因素共同参与的慢性复发性炎症反应性皮肤病，好发于中青年，男性多于女性，全身均可发病，尤其多见于四肢伸侧以及头皮，且冬季加重[10,11]。银屑病全球发病率为2%～3%，据统计全球约有1.25亿患者[12]。丁晓岚等[13]在我国6省发起的流行病学调查显示，国内银屑病总患病率约为0.59%。银屑病包括寻常型银屑病、关节病型银屑病、脓疱型银屑病以及红皮病型银屑病，其中寻常型银屑病占80%[12]。寻常型银屑病尤其是中重度患者易复发且难治，给患者及家庭带来沉重的负担。早期诊断并及时评估病情严重程度，可为临床采取针对性干预措施提供指导。目前临床主要依靠临床表现、皮损特点以及发病部位等诊断寻常型银屑病，缺少客观、简便、灵敏度高和特异性好的生化指标辅助临床诊断并评估病情进展。

银屑病主要的病理改变是角化不全及中性粒细胞等炎症细胞大量聚集和浸润，免疫炎症反应介导了整个发病过程[14]。YKL-40是由肝素及壳质酶形成的相对分子质量为4 000 kD的糖蛋白，其基因在1号染色体的q32.1位点。YKL-40在人体中主要由中性粒细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞等合成和分泌[15]。研究显示，YKL-40对血管内皮生长因子具有调控作用，参与了血管生成、细胞增殖分化、抗细胞凋亡、细胞外基质重塑、结缔组织纤维化以及炎症反应等病理生理过程[16]。研究证实，YKL-40表达上调介导了类风湿性关节炎的发病过程，并且与病情严重程度密切相关，可作为临床评估治疗效果的重要指标[17]。林榜素等[18]研究发现，YKL-40参与了哮喘的气道炎症以及气道重塑过程，可作为诊断哮喘的靶向指标。2型糖尿病患者血清YKL-40水平升高，通过阻断炎症信号通路或者抑制YKL-40表达可以预防胰岛素抵抗，进而提高胰岛素的敏感性，起到降低血糖的作用[19]。Jin等[20]发现，冠心病患者YKL-40水平升高，并且与冠状动脉血管病变有关。可见，YKL-40参与了急慢性炎症性疾病的发病过程，但其在寻常型银屑病发病过程中的作用，目前相关研究报道还较少。

本研究结果显示，病例组血清YKL-40水平高于对照组，提示YKL-40参与了寻常型银屑病的发病过程。可能是因为YKL-40促进血管内皮细胞的迁移以及新生血管的生成，而在新生血管生成过程中大量血管内皮生长因子释放，刺激促血管生成素2表达，进一步促进新血管的形成，从而介导银屑病的发生发展；也可能与银屑病本身为炎症反应性疾病，可刺激巨噬细胞、中性粒细胞等释放大量YKL-40有关[21,22]。此外，结果还发现，病例组炎性细胞因子IL-17、IL-21、IL-22、IL-23水平高于对照组。研究[14]显示，树突状细胞、T辅助细胞(Th)及其分泌的细胞因子与银屑病发病密切相关，树突状细胞在外界因素的刺激下分泌大量IL-23，并诱导T淋巴细胞分化为活化的Th17，Th17产生IL-17、IL-21、IL-22等炎症因子可使皮肤组织细胞活化并诱使其发生反应，最终促进银屑病发生发展；同时IL-23可诱使自然杀伤细胞、中性粒细胞等炎症细胞合成IL-17，IL-17可诱使角质形成细胞活化促进表皮细胞的增生，同时角质形成细胞活化后还释放大量炎性细胞因子和趋化因子，反过来刺激T淋巴细胞和树突状细胞活化、增殖等而构成炎症级联反应，加重银屑病病情。进一步研究发现，银屑病病情越严重，血清YKL-40、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23水平越高，且银屑病患者血清YKL-40水平与PASI评分、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23均呈正相关。说明血清YKL-40水平可反映患者病情严重程度，并参与了炎症反应过程。进一步绘制ROC曲线评估血清YKL-40对寻常型银屑病的诊断价值，结果显示，YKL-40对寻常型银屑病具有较高的诊断价值，AUC可达0.938。说明检测血清YKL-40可辅助临床诊断银屑病。

综上所述，进展期寻常型银屑病患者血清YKL-40水平升高；YKL-40可反映患者病情严重程度，并且参与炎症反应过程，可作为临床诊断寻常型银屑病的重要生化指标，这为临床寻找新的治疗靶点提供了方向。但本研究为单中心的回顾性研究，且样本量相对较小，需开展多中心前瞻性队列研究，并扩大样本量进一步论证该研究结果。