外源补充辅酶Q10治疗他汀相关性肌损害的回顾性病例研究

侯冠昕，任天舒，王作君，董婷婷，李 泽，党大胜，赵庆春

0 引言

他汀类药物具有良好的降脂疗效和心脑血管防治作用。随着他汀类药物的广泛使用，大剂量他汀类药物治疗的应用，其不良反应报道数量也呈明显上升趋势[1-2]。其最常见的不良反应之一为他汀引起的肌病(包括肌痛、肌炎、横纹肌溶解症)[3]。他汀相关性肌损害虽然发生率不高，却是他汀类药物最为严重的不良反应之一，严重者可发生横纹肌溶解，造成患者肾功能衰竭甚至死亡，直接影响患者的预后和依从性，因此，有效地防治他汀相关性肌损害尤为重要。目前，他汀类药物引起肌损害的确切机制尚不明确，也缺乏有效的治疗手段。有研究显示，其不良反应的发生可能与他汀类药物在抑制甲羟戊酸合成的同时，使体内合成的辅酶Q10生成减少有关[4]，补充辅酶Q10治疗后，可改善肌病的症状，但确切疗效仍有待证实。本研究拟通过回顾性病例研究，探讨外源补充辅酶Q10是否对他汀相关性肌损害有治疗作用，期望为此类不良反应的治疗提供一定的参考。

1 材料与方法

1.1 病例选择 回顾性调查某院2016年1月1日至2018年6月30日使用他汀类药物并发生肌酶异常的患者共10 877例，选取发生他汀相关性肌损害，有详细临床资料且满足入选标准的病例44例。本研究方案经该院医学伦理委员会批准并同意免除知情同意。入选标准：①入院使用他汀类药物后出现肌酸激酶升高或出现肌痛、乏力；②患者出现的肌酸激酶升高或出现肌痛、乏力不能用其他药的作用、病情进展、诊疗操作的影响来解释；③停用他汀类药物或减量后，肌酸激酶下降或肌痛、乏力症状减轻；④再次使用可疑药品后再次出现同样反应(不作为必要的条件)。排除标准：①不符合上述入选标准者；②肌酸激酶升高时，发生急性心肌梗死者；③治疗期间有感染、大手术、创伤、大面积压疮、下肢动脉闭塞等；④原有肌病或有肌损害者；⑤严重肾功能不全者：肌酐清除率<30 ml/min；⑥合用奈法唑酮、大环内酯类抗菌药物、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂；⑦甲状腺功能减退者。病例筛选流程图见图1。

图1 病例筛选流程图

1.2 分组 将符合上述纳入、排除标准的44例患者按是否使用辅酶Q10治疗分为常规治疗组(常规组)和辅酶Q10治疗组(辅酶Q10组)。常规组：入院后给予他汀类药物治疗(阿托伐他汀钙片20～60 mg/d或瑞舒伐他汀钙片10～20 mg/d)，当出现不能用其他原因解释的肌痛、乏力或肌酸激酶升高，判断可能为他汀相关性肌损害时，停用或减量使用他汀类药物，未给予其他特殊处置，仅根据病情适当给予补液、碱化尿液和利尿治疗。辅酶Q10组：入院后给予他汀类药物治疗(阿托伐他汀钙片20～60 mg/d或瑞舒伐他汀钙片10～20 mg/d)，当出现不能用其他原因解释的肌痛、乏力或肌酸激酶升高，判断可能为他汀相关性肌损害时，停用或减量使用他汀类药物，同时给予辅酶Q10片10 mg，3次/d治疗，根据病情适当给予补液、碱化尿液和利尿治疗。

1.3 观察指标 收集患者的年龄、性别、体重指数(BMI)、他汀类药物使用情况(品种、剂量和疗程)、入院时肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌红蛋白(Myo)、肌钙蛋白(cTn)、血肌酐(Cr)以及合并症(糖尿病)等基线情况。分别收集记录使用他汀后发生肌痛、乏力症状或CK升高后患者肌酶(CK、CK-MB、LDH、Myo、cTn)升高的峰值，以及有无急性肾损害发生；同时收集记录停用或减量使用他汀类药物加用或不加用辅酶Q10治疗5～7 d后肌酶水平，以及急性肾损害发生比例；比较治疗前后两组肌酶指标回落情况；记录患者肌酸激酶从峰值到回落至正常范围的时间，比较两组肌酶从峰值回落至正常水平的时间。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 按上述入选标准和排除标准筛选后入选患者44例，男35例，女9例。其中常规组22例，男16例，女6例；辅酶Q10组22例，男19例，女3例。两组患者年龄、性别、BMI、CK、CK-MB、LDH、Myo、cTn、Cr、基础疾病(糖尿病)基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(例)

2.2 两组患者治疗前后肌酶指标回落水平以及急性肾损害发生情况比较 治疗后，辅酶Q10组CK、CK-MB、LDH、cTn指标的回落值大于常规组，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；辅酶Q10组Myo回落值显著大于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。在CK峰值时和干预5～7 d后，两组AKI发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、表3。

表2 两组患者治疗前后肌酶指标回落水平比较

注：ΔCK=肌酸激酶回落值；ΔCK-MB=肌酸激酶同工酶回落值；ΔLDH=乳酸脱氢酶回落值；ΔMyo=肌红蛋白回落值；ΔcTn=肌钙蛋白回落值

表3 两组患者治疗前后AKI发生情况比较

注：AKI=CK峰值时发生急性肾损伤；ΔAKI=干预5～7 d后发生急性肾损伤

2.3 两组患者CK从峰值回落至正常范围的时间比较 辅酶Q10组患者CK从峰值回落至正常范围的时间为(6.41±3.02)d，明显短于常规组的(9.82±8.00) d，两组比较差异有统计学意义(t=-2.45，P<0.05)。

3 讨论

随着他汀类药物的广泛使用，尤其是近年来接受强化他汀治疗的人群不断扩大，其相关不良反应的报道也越来越多，这给临床的药物治疗带来很大的制约，限制了其在临床的长期应用[5]。在众多不良反应中，他汀相关性肌损害的发生率虽然不高，却是最严重的不良反应之一，甚至可以引起患者肾功能衰竭及死亡。目前，他汀引起肌损害的机制尚不清楚，也缺乏治疗的方法。很多研究认为，他汀类药物阻断了辅酶Q10合成的前体而抑制辅酶Q10的合成，造成循环和组织中的辅酶Q10缺失，从而引发他汀相关性肌病的发生。马秀瑞等[6]通过检测服用瑞舒伐他汀的老年女性患者血清辅酶Q10水平，发现外源性补充辅酶Q10可明显降低瑞舒伐他汀所致肌痛的发生。但对于发生肌损害的患者，辅酶Q10是否有治疗作用目前还尚不清楚。本研究回顾性分析某院近3年发生他汀相关性肌损害的病例，验证了辅酶Q10对于他汀相关性肌损害的疗效。

本研究结果表明，加用辅酶Q10治疗并不能明显使CK、CK-MB等肌酶指标回落，但能使肌红蛋白指标明显改善。患者使用辅酶Q10前后血浆CK水平差异无统计学意义，与Caso等[7]的研究基本一致。由于本研究是回顾性病例研究，笔者综合所有病例的相关信息，把收集记录肌酶的时间节点设定在治疗后的5～7 d，这个时间节点可能存在观察疗程过短的问题，所以本研究结果参考意义具有一定的局限性，适当延长观察节点可能会得到更好的结果。本研究发现，辅酶Q10对于肌红蛋白的回落有着较为明显的疗效。之前的很多研究未把肌红蛋白水平作为主要观察指标，而是以肌酸激酶升高以及肌痛/乏力等症状发生作为主要观察指标。本研究中很多患者的原发病为脑血管疾病，语言表达、查体均欠配合，所以不能通过肌痛、乏力等发生作为临床观察指标，而多以实验室检查结果作为观察指标，这样也减少了因主观判断带来的偏差。本研究还发现，加用辅酶Q10可以显著缩短CK回落至正常水平的时间，这说明辅酶Q10对于他汀相关性肌损害可能有一定的治疗作用，与目前大部分的研究结论基本一致。Lamperti等[8]的研究还测定了肌肉组织中辅酶Q10的含量，本研究未能对辅酶Q10的含量进行检测，不能通过测定辅酶Q10的含量来验证他汀相关性肌损害是否与辅酶Q10含量下降有关。

对于辅酶Q10用于他汀相关性肌损害的治疗获益一直存在争议。Taylor等[9]的一项小规模的随机对照试验入选41例他汀相关肌痛患者，停用辛伐他汀4周后接受2周辅酶Q10(600 mg/d)或安慰剂治疗，再联合应用辛伐他汀，结果显示，辅酶Q10治疗不能减少患者服用辛伐他汀所致的肌痛。2015年的荟萃分析[10]纳入6个随机试验，共302例患者，未显示辅酶Q10对他汀相关肌病的获益。目前尚缺乏补充辅酶Q10治疗肌病获益的大规模临床证据[11]。

综上所述，辅酶Q10不能明显降低他汀相关性肌损害患者的CK、CK-MB、LDH水平，但能明显降低Myo水平，并缩短患者CK恢复至正常时间。在使用辅酶Q10治疗他汀相关性肌损害还需注意个体化用药。