一例速发型肝素诱导的血小板减少症患者的病例分析

王 可，褚燕琦，赵 雯，闫素英*

0 引言

肝素诱导的血小板减少症(Heparin induced thrombocytopenia，HIT)是一种免疫介导的不良反应，以血小板减少为主要临床表现，伴或不伴血栓形成。在应用肝素的患者中发生率为1%～3%[1]。虽然其是相对罕见的一种肝素用药的并发症，但HIT具有可能引发严重血栓栓塞的风险，严重威胁着患者的生命安全[2]。60%的HIT患者血小板计数在肝素给药的5～10 d出现明显降低，即经典型HIT，仅有少数患者为速发型[3]。本文对1例速发型HIT病例进行分析，以提高对此类不良反应治疗及监护的认识。

1 病例介绍

患者，女，62岁，既往体健。主因“突发右下肢发凉、麻木、疼痛5 d”于2019年3月26日入院。5 d前患者无明确诱因出现右下肢发凉、麻木、疼痛，呈持续性，无意识丧失、无黑曚，在当地就诊，予输液治疗后未好转，为求进一步诊治来我院，急诊以“下肢动脉栓塞”收入院。6 d前外院超声心动图提示非梗阻性肥厚型心肌病，二尖瓣、三尖瓣大量反流，入院后明确诊断，保守治疗。既往无高血压、糖尿病、冠心病史，否认肝病、肾病、输血史，无食物药物过敏史。

入院后查体:体温36 ℃，脉搏93次/min，呼吸19次/min，血压120/83 mmHg。身高170 cm，体重65 kg。神志尚清，言语欠清。右下肢色苍白，皮温凉，感觉减退，运动尚可。右侧肱动脉、桡动脉搏动未触及，双侧股动脉、左侧桡动脉搏动可触及。辅助检查:血常规，白细胞计数(WBC)8.48×109/L，红细胞计数(RBC)3.04×1012/L，血红蛋白(Hb)93 g/L，血小板计数(PLT)484×109/L;生化，丙氨酸氨基转移酶(ALT)65 IU/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)76 IU/L。

入院诊断:右侧下肢动脉栓塞、右侧股深动脉闭塞、右侧股浅动脉闭塞、右侧腘动脉闭塞、非梗阻性肥厚型心肌病、心功能不全、右侧胫动脉闭塞、二尖瓣反流、肺动脉高压、双侧肺部感染、双侧胸腔积液、肠系膜上动脉栓塞。

2 诊疗过程

入院后给予那屈肝素钙注射液0.6 ml q12 h皮下注射抗凝治疗，阿托伐他汀钙20 mg qn口服降脂治疗，谷胱甘肽1.2 g qd静滴、葡醛内酯100 mg tid口服保肝治疗，以及琥珀酸亚铁缓释片0.4 g qd、叶酸5 mg qd、甲钴胺片0.5 mg tid口服治疗贫血。

2019年4月1日(入院第7天)患者诉右小腿疼痛，皮温较前发凉，皮肤发白，急查床旁血管超声示:双下肢动脉内中膜不均增厚伴斑块(多发)、右侧股浅动脉栓塞(完全型)、右侧股深动脉栓塞(完全型)、右侧腘动脉闭塞、右侧胫后动脉闭塞，考虑病情较前加重，于17∶00在局麻下行右股腘动脉血栓抽吸+右胫后动脉球囊扩张+右股动脉置管溶栓术，术中生命体征平稳，术后安全返回病房，给予肝素钠1.25万U+48 ml 0.9%氯化钠注射液微量泵泵入抗凝，尿激酶25万U+50 ml 0.9%氯化钠注射液微量泵泵入溶栓，继续降脂、保肝、抗贫血治疗。

术后第1天，患者神情精神可，右足仍发凉，色苍白，局部发绀。4月2日血常规:WBC 11.49×109/L，PLT 82×109/L(见图1);12∶10凝血功能:国际标准化比值(INR)1.19，凝血酶原时间(PT)14.9 s，活化部分凝血酶原时间(APTT)38.2 s，血浆D-二聚体>20.0 μg/ml;21∶36凝血功能:INR 1.28，PT 15.9 s，APTT 78.2 s，血浆D-二聚体>20.0 μg/ml。见图2。

术后第2天，患者晨起无特殊不适，右足仍发凉，色苍白，局部发绀。4月3日血常规:WBC 9.62×109/L，PLT 48×109/L;凝血功能:INR 1.30，PT 16.0 s，APTT 75.7 s，血浆D-二聚体>20.0 μg/ml。患者血小板计数较前显著降低，考虑肝素诱导的血小板减少症。停用肝素，请药剂科会诊，予以阿加曲班20 mg +10 ml 0.9%氯化钠注射液24 h微量泵泵入替代治疗。4 h后APTT 74.3 s，未调整泵速，泵速4 ml/h。见表1。

图1 患者血小板变化情况

图2 患者APTT和INR变化情况

表1 阿加曲班泵速调整

时间泵速(ml/h)4月3日14∶32～4月5日00∶4044月5日00∶40～4月5日16∶1064月5日16∶10～4月7日01∶3384月7日01∶33～4月10日10∶5594月10日10∶55～4月11日08∶1064月11日08∶10～4月11日09∶573

术后第3天，患者无特殊不适，神情精神可，右下肢皮温暖，局部发绀，右足色苍白。4月4日7∶02血常规PLT 51×109/L;凝血功能:INR 1.72，PT 19.9 s，APTT 80.2 s，血浆D-二聚体>20.0 μg/ml。17∶16在局麻下行右股动脉切开取栓术+下肢动脉造影术。术毕安返ICU。右足皮温较左足低，右足皮肤颜色及疼痛较术前明显改善，超声可于踝关节水平探及胫前动脉及胫后动脉血流。术后继续阿加曲班抗凝治疗。23∶27血常规PLT 69×109/L。23∶05时APTT 33.8 s，调整阿加曲班泵速至6 ml/h。

4月5日5∶19时APTT 73.5 s。血常规:PLT 70×109/L。13∶54时APTT 69.7 s，阿加曲班泵速调至8 ml/h;20∶36时APTT 79.0 s。

4月6日，患者神志清楚，述右小腿疼痛，精神稍烦躁，前一日右下肢取栓术后复查超声显示股浅动脉闭塞，右小腿远端疼痛伴皮温减低。患者行血小板因子4(Platelet factor 4，PF-4)抗体检测示阳性。PLT恢复至106×109/L，APTT 78.3 s。

4月7日，PLT 167×109/L，APTT 81.3 s。4月8日，PLT 226×109/L，APTT 80.6 s。4月11日13∶07时行右侧大腿截肢术。给予阿司匹林100 mg qd口服抗血小板治疗，利伐沙班10 mg qd口服继续抗凝治疗。4月19日出院。

3 讨论

3.1 HIT的诊断 HIT诊断的4T′s评分从血小板减少的数量特征、血小板减少的时间特征、血栓形成类型，以及是否存在其他导致血小板减少的原因4个要素考虑[4]。该患者在过去30 d内曾使用过肝素类药物，再次使用肝素后24 h内血小板计数从330×109/L下降至82×109/L，降幅达75.2%。肝素用药期间血小板计数的最低值为48×109/L。下肢动脉栓塞加重未缓解。停用肝素后给予阿加曲班替代抗凝治疗，患者血小板计数3 d后升高至正常范围。无其他引起血小板减少症的原因。4T′s评分为7分，PE-4抗体检测阳性。Ⅱ型免疫相关性HIT诊断明确，且按照血小板计数下降的时间顺序分类，属于速发型HIT。

3.2 HIT的初始 治疗HIT患者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗。抗凝治疗药物主要是胃肠外给药的比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠，低分子肝素不能用于HIT治疗[4]。其中，阿加曲班和比伐卢定具有FDA批准的适应证，可用于防治HIT患者的血栓形成。本病例中，患者使用肝素后出现了血小板计数的显著减低，立即停用肝素，予以阿加曲班微量泵泵入替代治疗。阿加曲班初始给药时不建议静脉推注负荷量，肝功能正常者输注的速率为2 μg/(kg·min)。肝功能异常患者需减量。对于肝脏功能异常、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后患者，建议初始输注速率为0.5～1.2 μg/(kg·min)[4]。本病例中，考虑患者心功能较差，转氨酶稍高，因此，阿加曲班的初始泵速设定较低，为4 ml/h，约为0.41 μg/(kg·min)，并根据APTT监测结果进一步调整，目标APTT水平为基线的1.5～3倍，即控制在60～120 s范围内。4月4日23∶05时APTT仅为33.8 s，调整泵速至6 ml/h即0.62 μg/(kg·min)。之后APTT水平均维持在目标范围内。

患者手术效果不理想，且手术对血管内皮的刺激也增加了血栓进一步形成的可能性。综合考虑之下，拟行截肢手术。阿加曲班的半衰期约39～51 min，不受年龄、性别和肾功能的影响。停药后APTT在2～4 h内可恢复至用药前水平，但抑制凝血酶作用能持续12～24 h[5]。患者4月11日13∶07行手术。术前逐渐减低泵速，9∶57停用阿加曲班。手术时应密切监护患者出血情况。

3.3 HIT的过渡治疗 当血小板计数升高至150×109/L或恢复至基线水平，考虑将阿加曲班过渡到使用华法林或新型口服抗凝药(New oral anticoagulants，NOACs)维持抗凝治疗。患者截肢术后，继续使用利伐沙班抗凝治疗。目前，支持NOACs用于急性HIT治疗的有效性和安全性的证据逐渐增加，其中利伐沙班的使用经验最多[6]。《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(2017)》中建议的利伐沙班初始用量为15 mg tid，血小板计数恢复正常或发生急性血栓栓塞事件21 d后减量至20 mg qd[4]。2018年美国血液病学会《静脉血栓栓塞管理指南:肝素诱导的血小板减少症》指出，对于急性HIT患者，推荐使用利伐沙班15 mg bid至血小板计数恢复正常(一般PLT≥150×109/L)后减量至20 mg qd[7]。而临床上利伐沙班的用量不一，根据个体情况给药[7-8]。患者术后抗血小板治疗中，综合评估患者的出血与栓塞风险，利伐沙班未按推荐量20 mg qd给予，应积极监护患者的凝血功能变化。

本例提示，对于应用肝素的患者应特别注意监测血小板计数变化，积极询问用药史，及时发现疑似HIT的患者，采取有效措施降低血栓形成的风险。HIT发生时应立即停用肝素，评估患者病情，选择合适的非肝素类抗凝药物进行替代治疗。使用阿加曲班时，应注意密切监测APTT凝血参数，调整输注速度，使APTT水平维持在目标范围之内。当病情稳定，血小板计数恢复至基线水平，应考虑阿加曲班过渡为华法林或NOAC维持抗凝治疗。药师应做好临床用药安全的监护工作，及时发现可能的药物不良事件并积极采取有效的措施，降低对患者造成的伤害。