低剂量齐拉西酮胶囊联合养血清脑丸治疗伴高同型半胱氨酸血症的精神分裂症疗效与安全性研究

薛晓燕，郎小娥，侯 鑫，何 潇，柴 娜，侯钦强，梁 瑛

精神分裂症(schizophrenia，SCZ)是一种以认知、思维、情感和行为等多方面精神活动异常为特征并伴有高致残率和高自杀风险的重性精神疾病[1]，其主要表现包括阳性症状、阴性症状、认知障碍和情感障碍等，但认知功能损害是其致残和丧失劳动能力的主要原因[2-3]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是蛋氨酸循环的中间代谢产物之一，研究发现机体Hcy水平与首发精神分裂症病人大脑认知功能密切相关，伴有高同型半胱氨酸血症的首发精神分裂症病人语言学习、记忆功能和执行功能等认知维度缺陷更明显[4-5]。长期足量应用非典型抗精神病药物是治疗首发精神分裂症病人的主要方法，经此治疗后虽然首发精神分裂症病人血清Hcy水平较治疗前有所下降，阳性症状得以缓解，但认知功能改善程度不一。当首发精神分裂症病人同时伴有高同型半胱氨酸血症时，相同方法治疗后其认知功能改善效果更差[6]，社会功能受损更严重甚至丧失[7]，给其家庭及社会造成了更为沉重的负担[8]。因此，积极改善伴有高同型半胱氨酸血症的首发精神分裂症病人认知功能是目前临床治疗面临的难题之一。

与其他非典型抗精神病药物相比，齐拉西酮胶囊对精神分裂症病人糖脂代谢和泌乳素水平影响较小，很少引起病人体重增加[9]，椎体外系副反应发生率较低[10]，且有较好的临床疗效，在临床中被广泛应用。但是长期足量使用齐拉西酮胶囊，对病人心率和QTc间期影响较大，甚至可能诱发尖端扭性室性心动过速等恶性心律失常，且该副作用发生风险往往呈剂量依赖性[11]。如何在控制伴有高同型半胱氨酸血症的首发精神分裂症病人临床症状，并在改善其认知功能的同时减少药物不良反应，是齐拉西酮胶囊临床使用中亟待解决的关键问题。近年来，在抗精神病药物基础上辅以能改善记忆和精神活动药物治疗首发精神分裂症已成为临床研究的重点，复方中成药物因其“成分多、靶点多、途径多，安全性高”等优点，越来越多地被应用于精神分裂症等重型慢性精神疾病的治疗中[12]。养血清脑丸作为一种现代中药复方制剂，药理学研究表明其具有增加脑组织血流、促进微循环、改善大脑局部缺血、保护神经元等的药理作用[13]，既往关于养血清脑丸在精神病治疗方面的研究多集中于心境障碍等方面[14-16]，鲜有学者将其应用于首发精神分裂症的治疗中，本研究选用养血清脑丸辅助治疗伴高同型半胱氨酸血症精神分裂症病人，观察其疗效与安全性以及对病人认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 筛选和收集2018年10月—2019年10月就诊山西医科大学第一医院精神卫生科的血清Hcy>15 μmol/L的首发且未用药的精神分裂症病人105例。所有受试者均签署知情同意书，研究方案获得山西医科大学第一医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 ①符合第10版国际疾病分类(international classification of diseases，ICD-10)中精神分裂症的诊断标准，且阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)评分≥60分者；②年龄18～45岁，性别不限；③入组前未接受过任何治疗的首发精神分裂症病人；④血清Hcy>15 μmol/L；⑤育龄妇女在试验前已采取有效的避孕措施，或72 h内尿妊娠试验阴性并同意在研究期间采用有效避孕措施者。

1.3 排除标准 ①妊娠及哺乳期或近期有生育计划者；②曾有脑器质性疾病或脑外伤史者；③酗酒、药物依赖者；④智力测试≤70分者；⑤入组前1个月内发生过急性心肌梗死或失代偿性心力衰竭或者伴有严重心律失常[如频发室性心律失常或QTc间期延长大于正常值或高度房室传导阻滞、心房颤动或者窦性心动过缓(心率<55次/min)等]病史者。

1.4 脱落病例标准 ①出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止原治疗方案者；②随访治疗过程中发生其他并发症和/或特殊生理变化，不宜继续接受试验者；③受试者依从性差，或自行要求退出研究者；④按研究方案治疗4～8周病情加重者或者精神病性症状改善不明显者，需要调整治疗方案者。

1.5 分组及治疗方法 将105例病人采用随机数字表分为A组、B组、C组，每组35例。A组口服低剂量齐拉西酮胶囊(商品名：思贝格，江苏恩华药业股份有限公司生产，规格：每粒20 mg)，每日40～60 mg；B组在A组基础上加用养血清脑丸(每克养血清脑丸相当于0.72 g原药膏，由天津天士力制药股份有限公司生产)，每次4 g，每日3次口服；C组口服中高剂量齐拉西酮胶囊，每日80～160 mg。3组入组时伴有严重失眠或焦虑激越症状病人口服氯硝西泮片(江苏恩华药业股份有限公司生产，规格：每片2 mg)每日2～3 mg，以尽快改善其睡眠和控制其焦虑激越症状。3组均治疗12周。

1.6 观察指标

1.6.1 一般人口学资料 收集3组性别、年龄、受教育年限和病程等。

1.6.2 临床疗效评定指标监测 分别于治疗前及治疗后第12周末由两名高年资主治医师以上职称的精神科医生经一致性培训后对各组研究对象进行临床评估，采用PANSS量表、重复性成套神经心理状态测验 (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsyehological Status，RBANS)量表进行评估，并收集其评估结果。

1.6.3 安全性观察 分别于治疗前及治疗后第12周末检测3组心率、QTc间期及Hcy水平，评估其安全性。

2 结 果

2.1 3组一般资料比较 在为期12周的随访治疗过程中，A组因疗效不佳病人自行换药脱落1例，B组失访脱落1例，C组因QTc间期延长>460 ms和心率<55次/min脱落2例。A组34例、B组34例和C组33例纳入统计分析。3组基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组一般资料比较

2.2 3组治疗前后PANSS评分比较 治疗前3组阳性症状评分、阴性症状评分及总分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，A组总分和阳性症状评分较治疗前明显下降(P<0.01)；B组、C组阳性症状评分、阴性症状评分及总分均较治疗前明显下降(P<0.01)；B组、C组总分及阴性症状评分低于A组(P<0.05或P<0.01)；B组阴性症状评分明显低于C组(P<0.01)。详见表2。

表2 3组治疗前后PANSS评分比较(±s) 单位：分

与同组治疗前比较，①P<0.01；与A组治疗后比较，②P<0.05，③P<0.01；与C组治疗后比较，④P<0.01。

2.3 3组治疗前后RBANS评分比较 治疗前3组RBANS各维度评分及总分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，A组即刻记忆评分、延迟记忆评分、视空间结构评分较治疗前明显升高(P<0.05或P<0.01)；B组、C组RBANS各维度评分及总分均较治疗前明显升高(P<0.05或P<0.01)；B组RBANS各维度评分及总分高于A组(P<0.01)；C组延迟记忆、总分高于A组(P<0.05)；B组即刻记忆评分、注意评分、语言评分及总分明显高于C组(P<0.05或P<0.01)。详见表3。

表3 3组治疗前后RBANS评分比较(±s) 单位：分

与同组治疗前比较，①P<0.05，②P<0.01；与A组治疗后比较，③P<0.05，④P<0.01；与C组治疗后比较，⑤P<0.05，⑥P<0.01。

2.4 3组心率、QTc间期及Hcy水平比较 治疗前3组心率、QTc间期及Hcy水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，C组心率较A组和B组慢(P<0.05)，C组QTc间期较A组和B组延长(P<0.01)，而A组和B组心率和QTc间期比较差异无统计学意义(P>0.05)，B组Hcy水平低于A组、C组(P<0.01)。详见表4。

表4 3组心率、QTc间期及Hcy水平比较(±s)

与A组治疗后比较，①P<0.05，②P<0.01；与C组治疗后比较，③P<0.05，④P<0.01。

3 讨 论

认知功能障碍作为首发精神分裂症的核心症状之一，不仅反映了疾病的严重程度，也密切影响着病人社会功能恢复和疾病预后。在首发精神分裂症机制研究中，“Hcy代谢失衡学说”获得共识，许多研究发现，Hcy水平升高可能是首发精神分裂症病人认知功能损伤的重要危险因素，且首发精神分裂症病人血清Hcy水平与认知功能损害程度呈正相关[17-19]。因此，伴高同型半胱氨酸血症精神分裂症病人认知功能更差，积极寻找改善此类病人认知功能的有效治疗方法是目前临床亟待解决的难题。

既往研究发现，非典型抗精神病药物齐拉西酮具有较高的5-羟色胺2A(5-HT2A)受体阻断作用，理论上对认知缺陷和阴性症状的治疗作用明显，但在临床应用过程中病人认知功能和阴性症状改善不明显[20]。这可能是首发精神分裂症病人处于氧化应激状态，血液中红细胞膜的多不饱和脂肪酸含量升高，而齐拉西酮胶囊对血清抗氧化能力以及红细胞膜的多不饱和脂肪酸含量并无下调作用，故不能改善首发精神分裂症病人氧化和抗氧化系统，导致病人认知功能改善不明显[21-22]。

养血清脑丸作为一种多靶点、整体性调节机体内环境的中药复方制剂，可改善首发精神分裂症病人Hcy水平和认知功能。有研究结果表明养血清脑颗粒可以提高血清超氧化物歧化酶活性从而降低乳酸脱氢酶活性，减少丙二醛的产生，具有抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡和调节胆碱能系统功能的作用；同时养血清脑颗粒可以改善机体代谢，增强氧自由基的清除能力，防止细胞膜性结构的脂质过氧化损伤，从而减少细胞乳酸脱氢酶的释放，发挥脑神经细胞保护作用[23]，降低血浆Hcy水平，同时进一步改善首发精神分裂症病人的认知功能。

有研究结果表明，首发精神分裂症病人认知功能损害及阴性症状与前额叶皮层内血流量降低、多巴胺功能低下、突出间隙5-羟色胺(5-HT)水平下降及谷氨酸系统异常密切相关[24]。而养血清脑丸能够增加脑血流、改善微循环、抑制血管痉挛，从而改善首发精神分裂症病人的认知功能和阴性症状。此外养血清脑颗粒能够提高突触间隙多巴胺及5-HT的含量，可增加伏隔核多巴胺释放，改善注意、记忆和语言等认知功能，同时激活前额叶及海马的5-HT受体，从而提高病人的工作记忆功能[25]。

谷氨酸是中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质之一，其作用涉及快速突触传递、神经可塑性以及高级认知功能。有研究发现，养血清脑颗粒能选择性抑制谷氨酸、caspase-3 的表达，并且通过谷氨酸盐合成酶选择性抑制兴奋性氨基酸的神经毒性作用，减少神经细胞的凋亡，从而发挥神经元保护作用[26]。动物实验发现，养血清脑颗粒能明显增加海马CA1区神经元数量，降低caspase-3、p53 阳性细胞数量，进而推测其能有效改善机体的认知功能[27]。

本研究结果显示，治疗后，3组阳性症状评分改善程度基本相当，B组阴性症状和RBANS评分改善均优于A组(P<0.05或P<0.01)，C组心率较A组和B组慢(P<0.05)，C组QTc间期较A组和B组延长(P<0.01)，而A组和B组间心率和QTc间期比较差异无统计学意义(P>0.05)，B组Hcy水平低于A组、C组(P<0.01)。提示在伴高同型半胱氨酸血症精神分裂症病人的临床治疗中，与单用高剂量抗精神病药物齐拉西酮相比，中低剂量的齐拉西酮胶囊联用养血清脑丸不仅可以取得更好的疗效，且明显减少首发精神分裂症病人由于药物依赖所致QTc间期延长的不良反应，降低药物诱发心律失常的风险。本研究发现养血清脑丸能明显改善伴高同型半胱氨酸血症精神分裂症病人阴性症状和认知障碍，同时并不增加药物的副作用。但本研究样本量相对较小，随访时间较短，今后还需扩大样本量并延长随访时间做进一步的研究。