茵陈五苓散联合注射用艾塞那肽微球治疗肥胖型2型糖尿病的临床研究

刘 倩，魏爱生，刘 天，麦伟华，劳美玲，刘晓霞，梁佩玲

2型糖尿病(T2DM)是以胰岛素抵抗为主，伴有胰岛素相对不足，或以胰岛素分泌不足为主伴有或不伴有胰岛素抵抗的一种代谢性疾病[1]，而肥胖是糖尿病(DM)重要的危险因素之一。流行病学调查研究显示，美国T2DM的发病率在过去30年间已经增加了3倍多，主要归因于肥胖，约97%的T2DM病人表现为超重或肥胖。国内研究发现，肥胖和糖尿病的发病率都呈现出逐年上升和年轻化的趋势。最新的全国肥胖和代谢综合征调查结果显示，我国超重[体质指数(body mass index，BMI)为 25.0～<27.5 kg/m2]、肥胖症(BMI≥27.5 kg/m2)人群的糖尿病患病率分别为12.8%和18.5%，其中超重、肥胖症成年男性的糖尿病患病率分别为13.7%和33.7%，超重、肥胖症成年女性的糖尿病患病率分别为10.7%和29.2%[2]。除了从BMI来估计糖尿病的患病率，腰围也是一个重要的参考指标。中国人肥胖程度较轻，而体脂分布趋于向腹腔内积聚，更易形成腹型肥胖。即使在正常体重(BMI<25 kg/m2)人群中，亦有14%的人表现为腹内脂肪的严重堆积。另外腰围参数对比分析与预测糖尿病的随访研究均提示将简易体脂参数(腰围男性≥90 cm和女性≥85 cm)作为中国人中心性肥胖的诊断切点较为合理[3]。一直以来，国内外专家致力于钻研控制血糖的新型药物，注射用艾塞那肽微球(百达扬)作为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)长效缓释制剂，病人每周只需注射1次，提高了病人的依从性。不仅可有效控制血糖而且还有降低体重的作用，适用于肥胖型T2DM病人。但病人在注射过程中会出现一些不良反应，如恶心呕吐、头晕，腹部注射区出现硬结、瘙痒等症状。魏爱生教授擅长中西医结合治疗T2DM，其将经方茵陈五苓散应用于T2DM病人，取得较好的临床疗效。本研究采用茵陈五苓散加减联合百达扬治疗肥胖型T2DM，观察其临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2018年8月在佛山市中医院魏爱生主任慢病管理中心门诊部就诊的肥胖型T2DM病人60例，其中男30例，女30例，年龄(51.33±5.29)岁，病程(3.14±0.91)年。按随机数字表法分为对照组及观察组，每组30例，两组病人性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》中T2DM的诊断标准[3]：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，无糖尿病症状者，需改日重复检查。②同时符合肥胖标准之一，超重：BMI女性≥24 kg/m2，男性≥25 kg/m2；肥胖：BMI≥27.5 kg/m2；腹部脂肪蓄积：男性腰围≥95 cm，女性腰围≥85 cm[4]。③为单纯肥胖型T2DM，无其他严重急慢性并发症病人；④年龄18～65岁；⑤病人知情同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①有严重肝肾功能不全或重大手术病史；②妊娠及哺乳期妇女；③1型糖尿病或其他疾病所致血糖升高者，如甲状腺功能亢进、肝炎等；④有严重急慢性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。

1.4 治疗方法 两组病人在开始治疗前统一进行血糖相关指标、肝肾功能检测及体格检查。入组后两组病人给予百达扬[Amylin Ohio LLC生产，规格：每支2 mg，产品批准文号H20170389]注射，每周复诊时让熟悉操作的专业医务人员为其配药及注射，注射区域为腹部、大腿或上臂等部位，皮下注射2 mg，注射时间统一为早餐后08：00～12：00，嘱病人每间隔7 d来门诊部复诊及注射百达扬1次。如有漏用或需改变注射时间参考说明书。观察组采用百达扬联合茵陈五苓散治疗，茵陈五苓散组方：茵陈30 g，泽泻15 g，茯苓15 g，猪苓15 g，白术10 g，桂枝6 g。随证加减，并用GNG型煎药机(韩国生产)统一煎成200 mL，分两次早晚餐后服用，每次100 mL。两组病人均连续治疗12周。

1.5 观察指标

1.5.1 血糖相关实验室指标 治疗前及治疗12周，受试者均于08：00时抽取空腹外周静脉血，采用葡萄糖氧化酶法测定FPG、餐后2 h血糖(2 hPG)，使用糖化血红蛋白(HbA1c)检测试剂盒，并采用酶联免疫吸附试验测定HbA1c。

1.5.2 体格检查 分别于治疗前及治疗12周后测量身高、体重、腰围。成人身高使用立柱式身高计测定，精确度为0.01 m，体重使用双标尺杠杆体重秤测定，精确度为0.01 kg，BMI=体重(kg)/身高2(m2)。腰围使用统一定制的皮尺测定，精确度为0.01 cm。调查对象直立，腹部放松，双臂自然下垂，双足并拢。测量者立于被测者正前方，以腋中线肋弓下缘和骼嵴连线中点的水平位置为测量点，在双侧测量点做标记，重复测两次，记录平均值，确保两次测量误差<2 cm[5]。

1.5.3 不良反应 观察两组病人治疗过程中出现的药物不良反应情况。

1.6 糖尿病疗效评定标准 显效：病人FPG及2 hPG下降至正常范围；或FPG及2 hPG下降超过治疗前的40%，HbA1c下降至正常范围，或下降超过治疗前的30%；体重向标准方向发展，并在标准体重上下20%以内。有效：病人FPG及2 hPG下降超过治疗前的20%～40%，但未达到显效标准，HbA1c下降超过治疗前的10%～30%，但未达到显效标准；体重向标准方向发展，疗程内体重趋向标准体重>2 kg。无效：病人FPG及2 hPG无下降，或下降未达到有效标准，HbA1c无下降，或下降未达到有效标准[6]。

2 结 果

2.1 两组血糖相关实验室指标比较 治疗12周后，两组HbA1c、FPG及2 hPG水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组HbA1c、FPG及2 hPG水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组血糖相关实验室指标比较(±s)

与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.2 两组体格检查指标比较 治疗12周后，两组体重、BMI及腰围均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组体重、BMI及腰围明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组体格检查指标比较(±s)

与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.3 两组糖尿病疗效比较(见表3)

表3 两组糖尿病疗效比较

注：两组总有效率比较，P>0.05。

2.4 两组不良反应发生情况比较 观察组头晕、恶心、呕吐、注射部位硬结、注射部位瘙痒发生率低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较 单位：例(%)

与对照组比较，①P<0.05。

3 讨 论

多项临床及动物研究发现，茵陈五苓散对于T2DM及代谢综合征(MS)不仅有降糖作用，而且也有降低体重的作用，适用于肥胖型T2DM。茵陈五苓散作为退黄、清热利湿的名方，出自张仲景的《金匮要略》，历年来被广泛应用及研究[7]。该方由《伤寒论》中名方五苓散倍量茵陈相合而成，方中以清利湿热的茵陈为君药，配合泽泻、猪苓、茯苓利水渗湿，白术健脾燥湿，桂枝辛温通阳、化气行水。诸药合用，共奏清热解毒利湿、健脾和胃化浊之功。茵陈五苓散的化学成分主要是香豆素类、多糖类、萜类及挥发油等，适用于黄疸湿多热少、小便不利之症[8-9]。

茵陈五苓散作为临床常用方剂，从最开始的单方到加味应用，现临床多针对病症，个体化配合其他药物，清热利水，温阳化气，可以整体性、综合性地调节机体。其临床应用从保肝护胆，扩展到化瘀调脂、利尿降糖等[10]。魏爱生等[11]运用茵陈五苓散治疗代谢综合征病人12周后2 hPG明显降低，提示茵陈五苓散有降低2 hPG的作用。刘天等[12]运用茵陈五苓散治疗痰湿型葡萄糖耐量异常病人8周后，病人 2 hPG、三酰甘油水平降低，提示茵陈五苓散具有降糖、调脂作用。

艾塞那肽属于GLP-1受体激动剂，通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量[13]。《中国2型糖尿病防治指南2013版》[3]明确提出GLP-1受体激动剂可有效降低血糖，并有明显降低体重、三酰甘油、血压的作用，而且单独使用GLP-1受体激动剂不明显增加低血糖发生的风险。另有研究表明，包括我国T2DM病人在内的临床试验显示艾塞那肽可以使HbA1c降低0.8%，体重下降1.6～3.6 kg[14]。临床研究结果显示，艾塞那肽治疗糖尿病的效果明显，这是因为GLP-1在体内迅速地被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)所降解，半衰期只有1～2 min，会很快被清除[15-16]。因此，艾塞那肽需每天两次皮下给药，这给病人带来很多不便，而其缓释制剂则可以明显提高病人的依从性[17]。魏爱生教授认为，茵陈五苓散的运用不仅可加强百达扬的降糖作用，而且可有效降低不良反应的发生率。从中医角度分析，GLP-1受体激动剂增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并延缓胃排空，长期注射可能导致痰湿内阻，影响脾胃功能运化，而茵陈五苓散具有利湿健脾的功效，有效缓解病人的痰湿证候。因此，茵陈五苓散联合百达扬能有效治疗肥胖型T2DM。目前，百达扬临床运用时间较短、价格较高，且未纳入医疗保险范围之内，是否临床运用需将病人的经济状况及各种因素考虑在内。另外，本研究样本量较少，病人质量控制及选择上仍有偏颇，故有待进一步研究证实。