高频振荡通气治疗成人ARDS效果的Meta分析

王国强 ，吴雨晨 ，*，姜变通 ，张志刚 ，，张彩云 ，，李 斌 ，岳伟岗 ，田金徽

（1.兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学护理学院，甘肃 兰州 730000；3.兰州大学循证医学与临床转化重点实验室，甘肃 兰州 730000）

急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）是一种较常见的内科急危重症[1]，常见原因有严重感染、创伤、休克、误吸、重症急性胰腺炎、大面积烧伤等[2]，以严重呼吸窘迫、顽固性低氧血症为临床特征[3]。ARDS晚期患者常合并多器官功能障碍，甚至演变为多器官功能衰竭，病情凶险，预后差，病死率高达60%[4]。机械通气作为ARDS最重要的通气支持手段，能够在一定程度上降低ARDS死亡率[5]。机械通气本身也可引起呼吸机相关性肺损伤，主要包括气压伤、容积伤等[6]。因此，提供有效的呼吸支持是降低病死率的关键[7]。高频振荡通气（High Frequency Oscillatory Ventilation，HFOV）是一种独特的机械通气模式，它利用非常规的气体交换机制在极低潮气量和高频率下通气，这使其成为预防ARDS患者出现呼吸机所致肺损伤的潜在理想模式[8]。近年来，高频振荡通气应用于急性呼吸窘迫综合征的临床意义及安全性已经在很多实验中探究过，尽管HFOV在理论上具有令人信服的生理学依据和实验数据，实现了肺保护性通气模式的目标，并且对于治疗成人ARDS似乎是理想的[7-8]，但是，大型随机对照实验没有监测到HFOV对患者存活状况的改善，对于高频振荡通气降低病死率及不增加不良事件的发生仍存在争议。因此，本研究旨在探索HFOV与传统机械通气（Conventional Mechanical Ventilation，CMV）相比，能否降低成人急性呼吸窘迫综合征患者的28、30天死亡率，以及是否会增加人工通气的相关风险。

1 资料与方法

1.1 检索策略

全面检索 The Cochrane Library、PubMed、Embase、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学数据库（CBM）、维普网（VIP）、万方数据库等，搜索国内外至今发表的有关HFOV与CMV作用于成人ARDS的随机对照临床实验研究文献，检索时间为建库至 2019年10月27日。检索关键词或字段“acute respiratory distress syndrome”“acute lung injury”“high-frequency oscillatory ventilation”“conventional mechanical ventilation”“急性呼吸窘迫综合征”“急性肺损伤”“高频振荡通气”“常规机械通气”“随机”，查阅入选文献的参考文献和其他相关的Meta分析。

1.2 筛选

1.2.1 纳入标准 研究设计为关于HFOV与CMV的随机对照实验；研究对象为年龄≥18岁的ARDS患者；研究报告的结果中，必须包含主要结局指标：病死率。

1.2.2 排除标准 病例报道、动物实验、综述、观察性研究；实验对象涉及儿童、婴儿；实验数据、结果不全或不相关；非中文或英文文献；重复发表的文献。

1.3 结局指标

主要结局指标：病死率（28天、30天或60天）；次要结局指标：低氧血症、气压伤、酸中毒、血流动力学紊乱、机械通气时间及ICU住院时间。

1.4 文献筛选和资料提取

两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在去重和排除明显不符合纳入标准的研究后，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，以确定是否符合纳入标准。如有分歧，通过讨论或由第三位研究者决定该研究是否被纳入。提取资料包括：（1）该研究的基本信息：作者姓名、发表年份、国别、样本量、单一或多中心研究、ARDS患者的纳入标准等；（2）研究特征：研究对象的一般人口学特征、研究时间、基线可比性、研究目的、研究结果等；（3）主要结局指标和次要结局指标。

1.5 纳入研究的质量评价

由两位研究者根据5.1.0版Cochrane系统评价手册推荐的针对RCT的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，不一致的地方由第三位评价员介入并通过讨论达成一致。主要评价内容包括随机分配方案的产生、随机分配方案是否隐藏、盲法、结果数据报告的完整性、是否选择性报告研究结果和其他偏倚风险来源。由另外两名研究员采用GRADE pro 3.6软件对纳入研究的证据质量等级进行评价，一名研究员解答疑惑并进行最终决策。根据GRADE Handbook提供的分级方法确定HFOV治疗效果，然后根据5个降级条件和3个升级条件，全面评估证据质量等级[9]。

1.6 资料分析

综合运用Review Manager 5.3软件进行统计学分析，结果若为二分类变量，则采用比值比（OR）与95%可信区间（CI）表示，连续性变量则采用标准化均数差（SMD）及95%CI表示。各研究之间的异质性检验采用Cochrane Q检验和I2指标（25%～49%代表低异质性，50%～74%代表异质性中等，75%～100%代表高异质性），I2＜50%采用固定效应模型进行Meta分析，反之采用随机效应模型进行Meta分析，异质性检验P＜0.1，假设检验P＜0.05，同时绘制漏斗图评价文献发表偏倚。

2 Meta分析结果

2.1 文献检索结果

初检文献1 364篇，经两位评价员独立逐层筛选，并交叉核对达成一致后，最终纳入10篇RCT文章[10-19]，2 420例患者，其中高频通气组1 222例，传统机械通气组1 198例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

共纳入 10 篇 RCT，中文 2 篇[14，18]，英文 8 篇[10-13，15-17，19]，多中心RCT研究6篇[10-11，13，15-17]。所有研究对干预方法均有描述，且都有明确的结局指标，纳入文献的总体特征和每篇文献的基线情况见表1。

纳入的10篇文献中，9篇[10-17，19]随机方法为计算机随机序列产生，1 篇[18]随机方法不清楚；8 篇[10-13，15-17，19]采用分配隐藏，2篇[14，18]不清楚；6 篇[10-12，15-17]采用盲法，2 篇[13，18]为非盲法，2 篇[14，19]不清楚；10篇[10-19]文献结果数据完整，无失访或退出，Bollen和Fe-rguson实验由于早期终止，故偏倚存在高风险，其余8篇[10，12-15，17-19]均无选择性报告研究结果；9篇[10-18]文献其他偏倚来源不清楚。纳入研究的偏倚风险见图2、3。本研究纳入文献均为RCT，对RCT研究GRADE软件系统默认为最高级别证据。因此，所有升级条件默认为不加分。研究发现，仅病死率（28、30天）证据质量为高级，其余结局指标质量等级均为中级（见表2）。

表1 纳入文献资料概况

图2 纳入研究的偏倚风险项目判断

2.3 效果评价

图3 纳入研究偏倚项目比例

2.3.1 HFOV对ARDS患者病死率的影响 10篇随机对照实验中共有1篇[10]记录了患者60天死亡率，其余9篇[11-19]记录了患者28、30天死亡率，以观察天数分亚组讨论，总样本量2 420人，异质性检验（P=0.003，I2=66%）后采用随机效应模型分析，效应值为OR=1.04，95%CI（0.72-1.49），P=0.85，说明与CMV相比，HFOV在降低ARDS患者死亡率方面并未显示出明显优势，差异无显著性（见图4）。

2.3.2 HFOV对ARDS患者并发症的影响 7篇文献[10-11，13-16，19]观察了患者气压伤发生率，总样本量1 783人，异质性检验（P=0.67，I2=0%）后采用固定效应模型，效应值为OR=1.18，95%CI（0.80-1.74），P=0.40；5 篇文献[10-11，13，15，19]观察了患者低氧血症发生率，总样本量952人，异质性检验（P=0.57，I2=0%）后采用固定效应模型，效应值为 OR=0.55，95%CI（0.35-0.88），P=0.01；3篇文献[10-11，15]观察了患者酸中毒发生率，总样本量757人，异质性检验（P=0.38，I2=0%）后采用固定效应模型，效应值为OR=0.88，95%CI（0.42-1.88），P=0.75；5 篇文献[10-11，15-16，19]报道了患者血流动力学变化，总样本量1 622人，异质性检验（P=0.14，I2=42%）后采用固定效应模型，效应值为OR=1.16，95%CI（0.91-1.48），P=0.24。以上结果显示，HFOV能降低ARDS机械通气患者低氧血症发生率，且并不会增加ARDS机械通气患者气压伤、酸中毒及血流动力学紊乱发生率（见图5）。

表2 HFOV对成人ARDS治疗效果的GRADE证据概要

图4 高频振荡通气对ARDS患者病死率的影响

2.3.3 HFOV对ARDS患者机械通气时间和住院时间的影响7篇文献[10-11，13-17]记录了患者机械通气时间，总样本量 2 261人，异质性检验（P=0.86，I2=0%）后采用固定效应模型，效应值为SMD=0.1，95%CI（0.02-0.18），P=0.02；5篇文献[11，13，15-17]记录了患者ICU住院时间，总样本量2 077人，异质性检验（P=0.21，I2=32%）后采用固定效应模型，效应值为SMD=0.01，95%C（I-0.08-0.09），P=0.89。以上结果显示，HFOV并不会增加ARDS机械通气患者ICU住院时间，并可能减少其机械通气时间，差异有显著性（见图6）。

2.4 漏斗图结果分析

根据漏斗图的原理，各研究间存在发表偏倚，但这种偏倚在允许范围内，纳入文献的发表偏倚评价见图7。

3 讨论

高频振荡通气作为一种新的通气模式，具有高频率、小潮气量、高平均气道压的特点，近20年来广泛应用于新生儿科，被证实对新生儿呼吸窘迫综合征有很好的疗效[20]。1977年，Fort P等[21]第一次将HFOV应用于17例CMV治疗无效的成年ARDS患者后发现，早期应用HFOV能发挥更好的效果。此后关于HFOV作为常规机械通气失败后的补救措施的研究便层出不穷，现已成为成人ARDS的常见治疗方法。本研究应用Cochrane系统评价方法，对其安全性和有效性进行客观评价。

图5 高频振荡通气对ARDS患者并发症发生率的影响

图6 高频振荡通气对ARDS患者机械通气时间和住院时间的影响

图7 纳入文献的发表偏倚漏斗图

3.1 HFOV治疗ARDS的安全性分析

此次Meta分析了10项随机对照实验，评估HFOV与CMV治疗成人ARDS的死亡率和不良反应发生率。研究结果显示，二者死亡率没有任何差异，早期HFOV支持治疗并未降低成人ARDS患者的30天死亡率，但将Derdak S等[10]2002年的研究中60天死亡数纳入后，HFOV在降低ARDS机械通气患者死亡率方面则表现出一定优势。Sud等[22]2010年的结果显示，高频振荡通气能显著降低成人和儿童ARDS患者病死率，与本研究结果不一致的可能原因有：（1）本次研究纳入的研究对象为年龄≥18岁的成人ARDS患者；（2）本次研究既有多中心的大样本研究，又有单中心的小样本研究；（3）纳入研究的HFOV组和CMV组患者接受了不同剂量的咪达唑仑、神经肌肉阻滞剂、血管活性药物等治疗[13-14，19]，这也可能成为影响死亡率的因素；（4）研究中早期高频振荡通气实施的时间和方案不完全一致。这些原因使得HFOV理论上的优势没能体现在实际应用中。

3.2 HFOV对ARDS的有效性分析

3.2.1 并发症治疗情况分析 现有数据显示，与CMV相比，HFOV应用于ARDS机械通气患者时的并发症主要有低氧血症、气压伤、血流动力学紊乱及酸中毒等。研究发现，气压伤、血流动力学紊乱及酸中毒发生率差异无显著性，仅低氧血症发生率有显著性差异，早期行HFOV可降低ARDS机械通气患者低氧血症发生率。这与某些学者提出的，针对ARDS患者难以纠正的低氧血症，使用HFOV是最佳选择不谋而合[23-24]，可能是因为HFOV潮气量小于解剖死腔量，每次通气时，造成的气道峰压低不会损伤已受损的肺泡和健存肺泡[24]，减少进一步肺损伤；HFOV能够维持一个较高水平的平均气道压，使肺内功能残气量增加，从而使先前处于重力依赖区的不张肺泡和因疾病损伤引起的塌陷肺泡重新张开，进而改善氧合、提高氧分压[25]。常频机械通气时，对于不能改善氧合的患者需要设置高浓度氧，由于长期处于高浓度氧状态，易导致氧中毒负面效应。而HFOV能够减少氧中毒的发生，这是因为使用HFOV时，在较短时间内就能够改善患者氧合而降低氧浓度。与CMV相比，HFOV治疗ARDS时，气压伤、血流动力学紊乱及酸中毒发生率差异无显著性，并不增加气压伤发生率，这与以前的荟萃分析[26]结果不同。

3.2.2 对机械通气时间的影响 10篇随机对照实验中有7篇[10-11，13-17]观察记录了患者机械通气时间。结果显示，HFOV有助于降低ARDS机械通气患者的机械通气时间，差异有显著性。温迪等的研究指出，与CMV相比，HFOV治疗ARDS，有延长机械通气时间的趋势[27-29]。Girard T D[29]认为，由于人机对抗的原因，使用镇静剂和肌松药物导致HFOV应用于ARDS时机械通气时间延长。4篇研究[15-17，19]提到，HFOV组使用镇静剂和肌松药物的剂量比CMV组大，但没有做具体对比研究，这也可能是影响两组呼吸机使用时间的原因。

3.3 本研究的局限性

（1）纳入各研究间存在异质性，并非所有研究均报告了本次Meta分析关注的结局指标，从而导致Meta分析纳入样本量偏少；（2）文献中各研究间高频振荡通气的实施时间和参数设置不尽相同，这些均可能使Meta分析结果产生偏倚，从而影响分析结果的可靠性；（3）纳入的高质量文献较少，且研究时间跨度大（2002—2016年），期间医疗水平发生了显著变化，从而引起相应的研究偏倚。

4 结语

综上所述，与CMV相比较，HFOV虽并未显著降低成人ARDS患者病死率，但可显著降低低氧血症发生率、缩短机械通气时间，且不会增加并发症发生率。所以，尚需同期大样本、多中心、随机临床对照研究，以证明HFOV不应仅作为CMV失败的补救手段，而应成为成人ARDS患者机械通气的首选模式。