水陆地黄汤联合盐酸贝那普利对气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病氧化应激及临床指标的影响*

冯 颖，苏衍进，司海龙，赵倩倩，王惠玲

陕西中医药大学(咸阳 712046)

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(Diabetes mellitus,DM)最常见的微血管并发症之一，是终末期肾病的主要原因。DN患者一旦进入临床蛋白尿期，则病情发展飞速，最终导致肾脏不可逆的损伤[1]，所以及时诊疗是DN防治的首要任务和重中之重。对于DN患者，应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物可以有效的扩张肾脏血管，起到保护肾脏的作用[2-4]。现在有相关研究发现DN的发生及病情的发展与氧化应激关系密切，但单独应用ACEI或ARB类药物对DN氧化应激的指标改善并不理想[5]。因此本研究拟探讨水陆地黄汤联合ACEI类药物盐酸贝那普利对气阴两虚夹瘀型DN氧化应激及临床指标的影响，为临床治疗DN提供更多的理论依据。

资料与方法

1 一般资料 收集2018年3月至2019年3月在陕西中医药大学附属医院内分泌一科住院部与门诊就诊的60例DN患者，根据WHO糖尿病诊断标准及《中药新药临床研究指导原则》中DN诊断标准[6]，应用随机表法将患者分为联合组与对照组，各30例，年龄18～70岁。联合组男16例，女14例；DM病程10～16年，DN病程9～12年，平均(10.53±0.83)年。对照组男18例，女12例；DM病程10～18年，DN病程10～13年，平均(10.54±0.80)年。两组患者一般资料无显著性差异，具有可比性(P>0.05)。

西医诊断标准[7]：①空腹血糖≤7.5 mmol/L，餐后2 h血糖≤11.1 mmol/L；②糖化血红蛋白<7.0%；③出现持续微量蛋白尿,尿蛋白排泄率≥20 μg/min。

中医诊断标准[8]：主症为头木不适、神疲乏力、耳鸣、多汗；喜饮水，食欲旺盛、小便频多；次症为体型纤瘦、心情烦躁不安、睡眠较差；舌诊：舌质暗淡或紫黯或有瘀点瘀斑，苔薄红或紫黯有裂纹；脉诊：脉弱或沉或细涩。3项主症+2项次症+舌脉可诊断为气阴两虚夹瘀型DN。

病例纳入标准：①临床症状符合西医及中医诊断标准；②年龄18～70岁；③血压≤130/80 mmHg；④血肌酐正常；⑤曾用ACEI或ARB类药物者停用1月以上；⑥患者及家属知情并签署同意书。排除标准：①合并糖尿病急性并发症者；②心、肺、肝等器官功能严重受损者；③原发性肾脏疾病、近期服用肾毒性药物者；④精神异常或不配合治疗者；⑤哺乳期、妊娠期妇女；⑥恶性肿瘤、急慢性感染及造血系统原发病等疾病者；⑦对本研究药物过敏者。

2 治疗方法 治疗前两组患者均给予基础治疗[9]，包括健康宣教、血糖、血压及血脂的临床控制、饮食教育等。

2.1 对照组：患者服用盐酸贝那普利片进行治疗，10 mg/次,1次/d。

2.2 联合组：患者在对照组的治疗基础上加用水陆地黄汤进行联合治疗，主要药物组成：生黄芪30 g,丹参、熟地、山萸肉各12 g，山药、泽泻、茯苓、丹皮、芡实各15 g，金樱子20 g。1剂/d，早晚100 ml温服，以上两组均治疗12周。

3 观察指标

3.1 两组患者治疗前后的氧化应激指标变化:包括谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。

3.2 两组治疗前后临床指标的变化：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿微量白蛋白(mALB)、24 h尿蛋白定量(24 hU-PQ)、肾小球滤过率(eGFR)的变化，两组患者血清样本均送至陕西中医药大学附属医院检验科进行测定。

4 疗效标准[10]将两组患者临床症状按无、轻、中、重四个级别，计分为0、1、2、3分，分别于治疗前、治疗后进行积分登记，观察治疗前后积分变化。 显效：临床症状明显减轻，中医症状积分下降70%以上，24 h尿蛋白定量及尿微量白蛋白下降50%以上，肌酐清除率正常； 有效：临床症状有所减轻，中医症状积分下降在30%～69%之间，24 h尿蛋白定量及尿微量白蛋白下降不足50%，肌酐清除率正常； 无效：临床症状缓解不明显，中医症状积分下降小于30%，实验室指标无变化或恶化。中医症状积分下降率=(治疗前-治疗后)÷治疗前×100%。

结 果

1 两组临床疗效比较 见表1。治疗后联合组总有效率90.0%，与对照组的56.7%比较，差异有统计学意义。

表1 两组临床疗效比较 [例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2 两组治疗前后中医症状积分比较 见表2。两组治疗前中医症状积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；联合组治疗后中医症状积分与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后中医症状积分与治疗前比较，无统计学差异(P>0.05)，联合组与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 两组治疗前后血糖及糖化血红蛋白比较 见表3。联合组治疗后FBG、2 hPG、HbA1c与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后FBG、2 hPG、HbA1c与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，联合组与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组治疗前后中医症状积分比较(分)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

表3 两组治疗前后血糖及糖化血红蛋白比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

4 两组治疗前后24 h U-PQ、mALB、eGFR比较 见表4。与治疗前比较，两组治疗后24 h UPQ、mALB、eGFR均下降，且联合组与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组治疗前后24 h U-PQ、mALB、eGFR比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

5 两组治疗前后MDA、SOD、GSH-Px比较 见表5。联合组治疗后MDA、SOD、GSH-Px与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后MDA、SOD、GSH-Px与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，联合组与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组治疗前后MDA、SOD、GSH-Px比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

讨 论

糖尿病肾病发病机制复杂多样，目前认为主要与代谢紊乱、遗传因素、细胞因子、炎症介质等有关，这些发病机制均可以通过诱导线粒体发生氧化磷酸化，促进大量活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的产生，引起氧化应激[11]。机体在生理状态下氧化产物和抗氧化产物的量是保持一定的动态平衡，这种平衡一旦被打破，会对机体造成一定的破坏与损伤，从而导致疾病的发生。现在越来越多的研究发现氧化应激与DN的发生发展密切相关[12]。糖代谢紊乱刺激机体产生大量ROS，ROS不仅可以攻击细胞，引起细胞凋亡和肾纤维化，而且可以使肾小球血管通透性下降，导致肾小球处于高压力、高灌注、高滤过的状态，长时间的刺激很大程度上加速了DN的进展[13]。另外，ROS的大量产生，超出机体清除氧自由基能力的范围，代谢产物如超氧化物歧化酶(SOD)等对肾脏又会产生持久的细胞损伤，产生数量较大的晚期糖基化终产物(Advanced glycation endproducts,AGEs)、晚期氧化蛋白产物(AOPPs)等，进一步加重了肾脏的损伤[14]。目前DN主要采用降糖和减轻蛋白尿等对症支持的治疗手段，单纯使用西药治疗在一定程度上可以缓解患者的病情，但随着病程的延长，依然不能阻止DN的进一步发展[15]。

DN中医被归为“水肿”、“消渴”、“腰痛”等范围，认为该病的病性多属于本虚标实，病位主要在肾，与心、肝、脾等多个脏腑关系密切。DN整体病机多是在气阴两虚的基础上演变而来，随着病程的推移首先累及到脾肾，导致脾失健运，肾失气化，后期则产生瘀、毒、湿热等病理产物，反过来进一步加重病情。邵朝弟认为脾失统摄，肾失封藏，精微物质不得固藏而流失，就会发为蛋白尿。现在很多研究证实上述病因病机与DN的氧化应激反应密切相关[16]。王彩丽[17]发现益气养阴活血方可以改善大鼠肾内氧环境，从而减缓其氧化应激反应。庞博等[18]认为清热解毒的中药具有抗氧化、抗炎等作用，可以起到保护肾脏的作用。谭菲等[19]的动物实验证实，尿毒清颗粒是通过TGF-β-1/p38MAPK信号通路提高了DN大鼠抗氧化能力。在本次研究中，水陆地黄汤由生黄芪、熟地黄、泽泻、茯苓、山药、山萸肉、丹皮、芡实、金樱子、丹参十味中药组成，方中君药生黄芪是临床常用补气药，性甘、微温，归脾、肺经，具有补气升阳，固表止汗，利水消肿之力，为临床补脾益气之要药，有研究表明黄芪在一定程度上可抑制机体氧化应激反应；臣药熟地黄性甘、微温，归肝、肾经，可补血滋阴，益精填髓，用于血虚萎黄，心悸，肝肾阴虚，腰膝酸软，山萸肉性酸涩，微温，归肝、肾经，可补益肝肾，收涩固脱，山药性平，归脾、肺、肾经，可补脾养胃，补肾涩精，二药可提高人体非特异免疫功能，抵御外邪；泽泻、茯苓、丹皮三者共奏利水消肿之功；佐药丹参性苦，微寒，归心肝经，可活血化瘀，通经止痛，清心除烦，用于瘀血阻滞诸症及心烦不眠，潘险峰等[20]研究发现丹参注射液对糖尿病并发症有很好的抗炎作用；保护全身血管；芡实、金樱子为水陆二仙丹之组成，有益肾滋阴，收敛固涩之功，陈龙[21]临床应用水陆二仙丹治疗糖尿病肾病尿蛋白疗效显著。纵观水陆地黄汤，共奏益气养阴、活血化瘀之功效。

通过本次研究，我们发现水陆地黄汤联合盐酸贝那普利可以明显改善气阴两虚夹瘀型DN临床症状，FPG、2 hPG、HbA1c、mALB、24 hU-PQ、eGFR较治疗前均降低，与对照组比较,差异有统计学意义。 MDA、SOD、GSP-Px是衡量氧化应激的重要指标。本次研究结果提示，经过治疗，联合组治疗后的GSP-Px，SOD水平显著高于对照组，MDA水平显著低于对照组，提示水陆地黄汤联合盐酸贝那普利能够提高DN氧化应激损伤产物的清除能力，降低损伤产物，从而抑制了DN氧化应激的过程。

综上所述，水陆地黄汤联合盐酸贝那普利治疗气阴两虚夹瘀型DN的临床效果显著，一定程度上抑制了DN的氧化应激反应，延缓了DN病情发展。