皮层听觉诱发电位评估人工耳蜗植入语前聋儿童的中枢听觉系统发育△

王兴龙 王春芳 张平 郑烨贤 毛忠瑶 刘爱国

皮层听觉诱发电位(cortical auditory evoked potential，CAEP)是大脑在对声音信号进行感觉、认知、记忆过程中所产生的电位。在皮层听觉诱发电位测试中可记录到一长潜伏期电位P1-N1-P2，CAEP的P1波潜伏期与年龄有显著相关性，P1波潜伏期可作为新生儿和婴幼儿中枢听觉系统发育成熟程度的生物学标记[1]。现有临床应用中，尚无指南推荐客观的临床听功能检查法来评估语前聋儿童听觉中枢的发育情况。本研究拟通过CAEP测试和婴幼儿有意义听觉整合量表(infant-toddler meaningful auditory integration scale，IT-MAIS)/有意义听觉整合量表(meamingful auditory integration scale,MAIS)[2]评分评估不同年龄段植入人工耳蜗语前聋儿童的中枢听觉系统的发育状况。

1 资料与方法

1.1研究对象及分组 人工耳蜗植入组为武汉市聋儿康复中心和武汉艺萌聋儿康复学校接受康复训练的人工耳蜗植入语前聋儿童50例，男28例，女22例；年龄24～84月，平均52.1±17.4月。所有患儿人工耳蜗植入术前均接受3～6月助听器佩戴及听觉康复无效，后未再继续佩戴助听器；术前检测均无残余听力。人工耳蜗植入年龄15～66月，平均38.7±15.2月，其中，15～、24～、36～、48～、60～66个月者分别为15、11、7、13、4例；50例中，植入年龄小于42月龄者27例，大于42月龄者23例；均于植入术后1月开机，开机后佩戴时长6～65月，平均14.5±10.1月。

选择2014年6月至2015年6月华中科技大学同济医学院附属同济医院与病例组年龄相匹配且听力正常的儿童50例为正常组，男27例，女23例；年龄23～84月，平均51.9±17.6月；鼓室导抗图、镫骨肌反射衰减试验、畸变产物耳声反射和听觉诱发电位均正常；电耳镜检查外耳道及鼓膜均无异常；正常组与病例组的年龄与性别均无统计学差异(均P>0.05)。

本研究获得同济医院伦理委员会批准，所有受试者均自愿接受相关检查，并签署知情同意书。

1.2CAEP测试方法 测试系统为俄罗斯瑞索公司Neuro-Audio测试平台。测试环境为背景噪声小于25 dB A的标准电声屏蔽室；测试者与受试者、受试者父母同处一室；声场给声，由湖北省计量院校正给声强度，给声强度为65 dB SPL。

测试步骤：记录电极置前额发际，地线置前额鼻根部，参考电极置乳突，极间阻抗均小于10 kΩ；受试者面朝扬声器，扬声器与受试者耳部等高，受试者与扬声器相距1.5米；校准音量，使受试者耳部所处位置的声强为65 dB SPL。刺激声信号为500、1 000、2 000、4 000 Hz短纯音，时程600 ms，刺激率0.5次/秒，刺激强度65 dB SPL，极性交替带通波1～30 Hz，刺激伪迹±150 μV，刺激前基线100 ms，时间窗口500 ms，叠加次数150次。每个频率重复测试，具有重复性才予以采纳并记录数据。测试过程中受试儿童保持清醒、安静、警觉状态，可观看无声动画。P1波为刺激后出现的第一个正波，P1波潜伏期为记录开始点至出现第一个正波波峰的时间。

1.3IT-MAIS/MAIS评分 由经过培训的专业人员以问卷调查、结构式访谈的方式向患儿父母依次询问量表所含的10项问题，包括：①当孩子佩戴听力辅助装备时，他(她)的发声有无变化(IT-MAIS)？戴上助听装置是否对孩子的发音有影响(IT-MAIS)？/孩子是否会要求戴上助听设备或不经提示自己主动戴上(MAIS)？②孩子能否说出可被认定为“言语”的音节或连续的音节(IT-MAIS)？/当助听装置因为任何原因不能正常工作,孩子是否会提出或表现出不高兴(MAIS)？③孩子能否在安静环境中,只依靠听觉(没有视觉线索)对叫他(她)的名字作出自发的反应？④孩子能否在噪声环境中,只依靠听觉(没有视觉线索)对叫他(她)的名字作出自发的反应？⑤在家里孩子能否不需要提示而对环境的声音(狗叫声、玩具发出的声音等)作出自发的反应？⑥在新环境中孩子能否对环境声作出自发的反应？⑦孩子能否自发地认识到听觉信息是他(她)日常生活中的一部分？⑧只依靠听觉(没有视觉线索)的情况下,孩子能否自发地区分出两个人的说话声？⑨只依靠听觉,孩子能否自发地区分言语声与非言语声的差别？⑩孩子能否只依靠听觉而自发地感知语气(愤怒、兴奋、焦虑)？这十个问题反映了患儿人工耳蜗的使用情况、对声音的察觉能力和对声音的理解能力三方面，分值设0～4分五个级别：0-从不，1-很少，2-有时，3-经常，4-总是。根据患儿父母对问题的详细回答进行评分。小于36月龄患儿用IT-MAIS量表评分，大于36月龄患儿用MAIS量表评分。

1.4统计学方法 应用SPSS19.0软件进行统计学分析，计数资料组间比较采用卡方检验，计量资料以均值±标准差表示，组间及组内均数比较采用配对样本t检验。采用spearman相关性检验进行两变量的相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组CAEP的P1波潜伏期比较 人工耳蜗植入组及正常组在500、1 000、2 000、4 000 Hz四种频率的短纯音刺激声下的P1波潜伏期均无统计学差异(表1)。

表1 人工耳蜗植入组和正常组不同频率刺激声下的P1波潜伏期

2.2两组CAEP的P1波潜伏期与年龄的相关性 刺激声为1 000 Hz的短纯音时，人工耳蜗植入组P1波潜伏期与正常组P1波潜伏期95%置信区间及与年龄的关系见图1、2，可见，刺激声为1 000 Hz的短纯音时，植入年龄小于42月龄者27例中22例(181.48%，22/27)P1波潜伏期在正常同龄儿童的95%置信区间内，仅5例(18.52%，5/27)在区间外，其中2例缩短，3例延长。植入年龄大于42月龄患者23例中18例(78.26%，18/23)P1波潜伏期在正常同龄儿童的95%置信区间外，较正常同龄儿童明显延长，仅有5例在区间内。

正常组500、1 000、2 000、4 000 Hz四种频率的短纯音刺激声的P1波潜伏期与年龄均呈负相关，相关系数分别为-0.57、-0.57、-0.59、-0.58，有统计学意义(均为P<0.01)。

2.3植入年龄小于42月龄和大于42月龄者CAEP的P1潜伏期与正常组比较 植入年龄小于42月龄者500、1 000、2 000、4 000 Hz四种频率的短纯音刺激声的P1波潜伏期与同龄正常组均无统计学差异。植入年龄大于42月龄者500、1 000、2 000、4 000 Hz四种频率的短纯音刺激声的P1波潜伏期均较同龄正常组延长，差异均有统计学意义(均为P<0.01)(表2)。

图1 正常组P1波潜伏期与年龄的关系 LCL:95%置信区间置信下限,UCL:95%置信区间置信上限。

图2 人工耳蜗植入组P1波潜伏期与年龄的关系 LCL与UCL为同龄正常儿童的95%置信区间线。

表2 植入年龄<42月龄组、>42月龄组分别与同龄正常组各频率CAEP P1波潜伏期比较

注：P1值：植入年龄<42月龄组与同龄正常组比较；P2值：植入年龄>42月龄组与同龄正常组比较

2.4各年龄段人工耳蜗植入组IT-MAIS/MAIS量表评分 15～、24～、36～、48～、60～66个月者IT-MAIS评分分别为：31.6±6.0、34.7±4.2、33.7±5.2、29.2±6.0、30.0±5.8分。人工耳蜗植入组IT-MAIS/MAIS评分与500、1 000、2 000、4 000 Hz四种频率的短纯音刺激声的P1波潜伏期均呈负相关(表3)。

表3 人工耳蜗植入组IT-MAIS/MAIS量表评分与不同频率P1波潜伏期的相关系数(r值)

注：P1为IT-MAIS评分与P1波潜伏期比较；P2为MAIS评分与P1波潜伏期比较

3 讨论

CAEP包括外源性成分和内源性成分，本研究中所记录到的P1-N1-P2波形是其外源性成分，是一种长潜伏期电位，在成人约为50～500 ms，可能起源于颞上回的初级听觉皮层[3]，它与听觉感知密切相关。皮层反应产生于初级听觉皮层、听觉联合区、额叶皮质和皮质下区等多个大脑皮层区，随年龄的增长各区发育速度不同，故不同年龄段CAEP潜伏期及脑地形图也不同，随年龄增长，P1波潜伏期缩短[4,5]。P1波起源于听觉丘脑和中枢听觉皮层，P1波潜伏期反映听觉刺激产生的神经冲动在外周和中枢听觉传导通路传递过程中突触延迟的总和。由于P1波潜伏期与年龄及听觉感知能力存在相关性，故可将其作为评估听觉言语中枢发育情况的指标[1]。

Hyde[6]、Wunderlich等[7]的研究都发现年龄与P1-N1-P2各波有相关性，各波形随着年龄增长而变化；国内卢伟等[8]的研究也发现儿童的P1波潜伏期和波幅随着年龄增长而逐渐减小。本研究中正常组儿童的P1波潜伏期变化亦符合此特点；且本研究显示年龄对CAEP的P1波潜伏期有重要影响，各频率TB刺激声下P1波潜伏期与年龄呈负相关(均为P<0.01)，即随年龄的增长，P1波潜伏期缩短。本研究进一步利用P1波潜伏期来评估不同年龄段接受人工耳蜗植入的语前聋患儿的中枢听觉系统的发育情况，为排除年龄因素的影响，采用了配对资料，对各年龄段人工耳蜗植入患儿与同龄正常儿童进行匹配，结果显示植入年龄小于42月龄的语前聋患儿的P1波潜伏期与同龄正常儿童无统计学差异，而植入年龄大于42月龄的语前聋患儿的P1波潜伏期较同龄正常儿童显著延长，表明植入年龄对语前聋患儿中枢听觉系统的发育有显著影响。儿童中枢听觉系统的发育有一个敏感期，在此期内听觉传导通路具有较强的可塑性[9]。Ponton等[5]认为听觉剥夺情况下的听觉传导通路几乎没有发育；Shrama等[10]观察到人工耳蜗植入术后开机时患儿的P1波潜伏期与新生儿相近；提示语前聋患儿在接受人工耳蜗植入前，中枢听觉系统处于未发育状态，若在听觉传导通路发育的关键期内植入人工耳蜗后，声音刺激信号传入大脑皮层听觉中枢后能有效的刺激其发育，中枢听觉系统的迅速发育，在数月内即可达到同龄正常儿童的水平。Shrama等[10]观察到在3岁半前行人工耳蜗植入的语前聋儿童其P1波潜伏期在人工耳蜗植入后6～8个月的时间内迅速缩短达到同龄正常儿童水平。Huttenlocher等[11]关于突触发生和增殖的研究中发现新的突触形成于胎儿期至四岁；四岁之后突触数量减少引起听觉通路发生细微变化。本研究与上述研究均支持听觉皮层发育存在敏感期，大约为出生后至42月龄。Lee等[12]发现较晚植入人工耳蜗的语前聋患儿，在植入1年后，其P1波潜伏期相较于同龄正常儿童仍显著延长，显示其中枢听觉系统发育迟缓；可能是由于视觉和躯体感觉模式引起的听觉皮层交叉知觉模式引起的。随着听觉剥夺时间的增加，听觉皮层交叉知觉模式的范围扩大，而听觉皮层交叉知觉模式的可塑性较差，导致人工耳蜗植入术后较长一段时间仍不能获得与同龄正常儿童匹配的P1波潜伏期，即其中枢听觉系统发育延迟。

本研究通过对CAEP的P1波潜伏期与各年龄段人工耳蜗植入语前聋儿童IT-MAIS/MAIS量表评分进行相关性分析，发现P1波潜伏期与IT-MAIS/MAIS量表评分均呈负相关(均P<0.01)，即IT-MAIS/MAIS量表评分得分高者CAEP的P1波潜伏期短；与同龄正常儿童的P1波潜伏期越接近的患儿听觉言语能力越好，其量表评分越高。有研究发现若P1波潜伏期延长，则听觉言语能力较差[13]，故CAEP的P1波潜伏期可用于评估人工耳蜗植入术后患儿的听觉言语能力的发育水平。

既往国内外研究发现不同的刺激声均可引出CAEP的P1-N1-P2波，如Sharma等[10]采用合成语音音节/ba/，Alvarenga Kde等[14]采用刺激声/da/, 国内卢伟[8]、冀飞[15]、郭倩倩[16]等采用/m/、/t/、/g/等言语刺激声。本研究采用的短纯音相较于其他刺激声有频率特异性，同时本研究在IT-MAIS/MAIS量表评分过程中，部分患儿监护人反映患儿对某些低频或高频声音的感知存在差异。故本研究试选择500、1 000、2 000和4 000 Hz这四种频率的TB作为刺激声以研究刺激声频率对CAEP测试的影响。P1波起源于听觉丘脑和中枢听觉皮层[17]，P1波潜伏期反映听觉刺激产生的神经冲动在外周和中枢听觉传导通路传递过程中突触延迟的总和[18]，目前尚无研究表明不同频率刺激声诱发的P1波起源存在差异。本研究结果显示无论是人工耳蜗植入组还是正常儿童组，在500、1 000、2 000、4 000 Hz四个频率TB声刺激下，其P1波潜伏期均无统计学差异(均P>0.05)，其原因可能是不同频率的刺激声所诱发的CAEP P1波的起源及传导通路无显著差异或相应的听觉皮层部位的发育程度相同。此外，冀飞等[15]认为既往被认为具有频率特异性的tone burst信号可能不能准确反映患者各频率的听力损失情况，因此各种新的具有频率特异性的信号，如Chirp声，被期待用于皮层听觉诱发电位测试。故语前聋儿童人工耳蜗植入后其中枢听觉皮层不同部位的发育成熟程度是否一致及其对P1波潜伏期的影响以及不同的刺激声、相同刺激声的不同频率对CAEP P1波潜伏期的影响尚需进一步研究。本研究仅重点探讨了人工耳蜗植入年龄对语前聋儿童的中枢听觉系统发育的影响，然而儿童中枢听觉系统的发育及CAEP P1波潜伏期受多种因素的影响，如：人工耳蜗植入术前的残余听力、术前其他助听装置使用史、术前言语康复训练史、术后有无严重并发症、术后人工耳蜗佩戴的时长、术后是否接受正规的康复训练以及患儿的家庭背景和教育环境等，这些都需进一步研究。

综上所述，CAEP的P1波潜伏期可作为评估中枢听觉系统发育程度的指标，中枢听觉系统的发育在出生后42月龄前最迅速，此期中枢听觉传导通路有较强的可塑性，人工耳蜗植入后其可在短时间内快速发育达到同龄正常儿童水平；故人工耳蜗植入应在出生后42月龄前这一中枢听觉系统发育的敏感期进行，有利于语前聋患儿中枢听觉系统的发育和听觉传导通路的重塑。