咽喉反流性疾病与自主神经功能障碍的相关性研究△

王刚 王阿敏 黄宁 郑彦焱 杨帆 邱霞 陈贤明

咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease，LPRD)是耳鼻咽喉科的常见疾病之一，近年来LPRD的患病率明显增加，但至目前为止，LPRD的发病机制尚未完全明了，临床上诸多研究结果表明，LPRD是多种因素和机制共同作用的结果。LPRD与胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux disease，GERD)虽然都是胃内容物反流引起，但两者发病机理有所不同[1]。GERD的发病机制主要是食管下括约肌(lower esophageal sphincter，LES)的病变，LES及胃肠道都是迷走神经的效应靶器官，迷走神经功能降低可能是GERD发病的重要因素[2～6]。作为LPRD的重要抗反流屏障-食管上括约肌(upper esophageal sphincter，UES)同样受迷走神经的支配，自主神经功能障碍是否也参与了LPRD的发病，目前尚未明确。本研究旨在通过观察LPRD患者的自主神经功能状态，探讨LPRD与自主神经功能障碍的相关性。

1 资料与方法

1.1研究对象及分组 纳入标准：病例均来自2017年5月至2017年12月就诊于解放军福州总医院耳鼻咽喉头颈外科门诊的疑似LPRD患者，年龄18～60岁；所有患者均符合以下诊断标准：反流症状指数(reflux symptom index,RSI)评分>13分，反流体征评分(reflux finding score,RFS)>7分,且至少8周的质子泵抑制剂治疗有效；所有患者均为新近诊断的症状超过3个月的LPRD患者，或是复发且未接受过治疗的患者[2]。

排除标准：所有病例组病例均通过详细病史采集、体格检查及完善相关检查(胸片、普通心电图、血常规、血生化等)，排除符合下列任意一条的病例：①患有糖尿病、高血压、恶性肿瘤、呼吸系统疾病、内分泌疾病、心脏病、心律失常、心源性胸痛、近期中风、上消化道病变、上腹部手术或其他严重全身疾病的患者；②近期使用对自主神经功能有影响的药物，如：胆碱能激动剂或拮抗剂、抗分泌药物、肾上腺素能激动剂或拮抗剂、抗精神病药、免疫调节剂、止吐药或促胃动力药及前列腺素类药物；③长期抽烟或酗酒；④实验前24小时内饮用含咖啡因、酒精的饮料；⑤月经期、孕妇或哺乳期妇女。

对RSI>13分和RFS>7分的81例疑似LPRD患者进行心率变异性(heart rate variability，HRV)检查，并均予质子泵抑制剂诊断性治疗，有效者确诊为LPRD，最终纳入病例组共53例，平均年龄39.87±10.45岁，男26例，女27例。

正常对照组：随机抽取同期来自解放军福州总医院体检中心体检的55例健康人作为对照，年龄18～60岁，平均38.62±10.16岁，其中，男27例，女28例。RSI<13分，RFS<7分，无咽喉科疾病史，无呼吸系统、消化系统、心血管系统疾病及其他重大疾病和慢性病史，无长期烟酒史，体检各项指标无明显异常。

病例组和对照组年龄和性别组间差异无统计学意义，RSI和RFS评分在两组间差异有统计学意义(表1)。

表1 病例组与对照组年龄、性别、RSI及RFS评分比较

1.2研究方法

1.2.1RSI和RFS评分 对门诊可疑为LPRD的患者采用中文版RSI和RFS量表进行评分。RSI量表由患者在课题组人员指导下进行填写，RFS量表由高年资医师对患者电子喉镜下的体征进行评分，RSI>13分且RFS>7分者为疑似LPRD患者[3,7～9]。

1.2.2自主神经功能测试 入组患者均采用Dicare-ml CP型微型心电记录仪进行5分钟短程心率变异性(heart rate variability,HRV)分析，剔除异常心率后，对窦性心律使用Kubios HRV version 2.1软件进行HRV指标分析。时域指标：连续RR间期的标准差(standard diviation of NN intervals,SDNN)、连续RR间期差值的均方根(root mean square of successive R-R intervals，RMSSD)；频域指标：总功率(total power，TP)0.00～0.40 Hz、低频功率(low frequency, LF)0.04～0.15 Hz、高频功率(high frequency,HF)0.15～0.40 Hz、标准化的低频功率(standardized LF，LFnu)、标准化的高频功率(standardized HF，HFnu)、低频功率占总功率的比值(ratio of LF power to TP，LF%)、高频功率占总功率的比值(ratio of HF power to TP，HF%)、低频功率与高频功率的比值(ratio of low-to-high frequency,LF/HF)。RMSSD、HF、HF%、HFnu主要反映迷走神经活动；SDNN、TP主要反映总的自主神经系统(交感和迷走神经)活动；LF受交感和迷走神经的共同影响，但交感神经的活性占主导地位；LF/HF反映交感和迷走神经支配的均衡性[2]。

1.2.3治疗方法 对81例疑似LPRD患者予以艾司奥美拉唑(20 mg口服，bid)、莫沙比利(5 mg口服，tid)诊断性治疗(至少8周)，控制饮食习惯及调节生活习惯(如夜间睡觉时抬高头部、少食甜食、不暴饮暴食、少进高脂饮食、避免睡前进食、戒烟酒等)，以诊断性治疗显效或有效为标准，即症状基本消失，RSI≤13；或症状改善50%以上者最终确诊为LPRD[10]。

2 结果

2.1病例组与对照组HRV各项指标比较 病例组RMSSD、HF、HFnu、HF%显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；病例组LF/HF显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组间的SDNN、TP、LF和LF%差异均无统计学意义(均为P>0.05)。提示病例组患者自主神经功能紊乱程度较对照组高，其特点是迷走神经活性相对降低而交感神经活性相对升高(表2)。

表2 病例组与对照组HRV各项指标比较

2.2病例组HRV指标与RSI、RFS及病程的相关性分析 HF与RSI、RFS以及病程呈明显负相关，HFnu与病程呈负相关；LFnu和LF/HF均与病程呈正相关，HRV其它指标与RSI、RFS、病程无明显相关性(表3)。

表3 病例组HRV指标与RSI、RFS及病程的相关性分析

3 讨论

1980年，Heatley等[11]通过观察深呼吸过程中脉搏变异性的变化来记录胃食管反流病患者的迷走神经活动，发现四分之一的GERD患者存在传出迷走神经功能障碍，推测迷走神经传出功能受损可能是部分GERD患者的病因。1991年，Cunningham等[12]通过心血管反射测试方法发现经内镜确诊的食管炎或动态pH监测异常的GERD患者的自主神经功能紊乱发生率高(21/48,44%)，且主要为副交感神经异常，并发现伴随的食管动力降低、胃排空延迟、一过性食管下括约肌松弛的频率增加可能是由于迷走神经张力较低所致。Dobrek等[2]运用心率变异性测量的方法发现，与健康对照组相比，GERD组和非糜烂性反流病(NERD)组静息状态下HF和LF分值均异常降低;此外，Lee等[13]发现与非糜烂性反流病患者相比，经内镜确诊的食管炎(临床症状不明显)患者的自主神经功能较低(LF和HF功率较低)。Djeddi等[14]对19例疑似GERD的新生儿进行了同步12小时多导睡眠监测和食管多通道阻抗-pH监测，并比较了静息期、反流前期及反流期间的心率变异性，结果发现副交感神经功能(RMSSD、HF、HFnu)降低发生在胃食管反流事件之前，提示反流发生之前自主神经功能的改变可能是导致新生儿反流的机制之一。上述所有研究均表明了以LES功能障碍为主的GERD患者存在自主神经功能障碍，且主要与迷走神经功能异常有关。以UES功能障碍为主导致的LPRD是否存在自主神经功能障碍，目前有关文献较少。

本研究结果显示，LPRD患者也存在自主神经功能障碍，HF降低，与Dobrek[2]、Lee[13]及Chen[15]的研究结果一致，提示LPRD患者存在迷走神经功能活性的降低，但LF%高于对照组、LF低于对照组(P>0.05)，同时LF/HF、LFnu明显高于而非低于健康对照组，提示LPRD与GERD的自主神经功能紊乱程度不尽相同，这可能与交感神经的参与有关，因HRV不能确切指出交感神经功能活性的变化，故不能排除交感神经在二者的发病机制中起着不同的作用。Huang等[16]对LPRD患者进行24小时心率变异性检测(病例组17例，对照组19例)，发现与对照组相比，LPRD患者的LF/HF明显较高，HF%显著降低，而LF无明显差异，这与本研究结果一致，进一步说明LPRD患者的确存在自主神经功能障碍。此外，他们的研究发现HF在LPRD患者与对照组间无明显差异，而本研究发现LPRD患者的HF、HFnu均较对照组明显降低，这一差异可能与心率变异性的测量方法不同有关：心率变异性检测按时间不同可分为短时程和长时程分析，短时程分析(一般为5分钟)是在安静情况下，严格控制患者及周围环境，避免各种能暂时影响自主神经活动的因素(如说话、深呼吸、吸烟、饮酒等)，从而能够较客观地反映被检者固有的自主神经活动状况；而长时程分析(常为24小时)不能控制好上述的各种影响因素。故本研究选择短时程(5 min)HRV分析，能提高患者的依从性进而扩大样本量，并增加时域指标RMSSD和SDNN以及频域指标TP，结果显示，RMSSD所代表的迷走神经活性较对照组降低，差异有统计学意义，而SDNN及TP所代表的自主神经功能的总体活性，两组间无明显差异，结合HF、HFnu、LFnu及LF/HF结果分析，推测LPRD患者主要存在以迷走神经活性相对降低而交感神经活性相对升高为主的自主神经功能障碍。由于自主神经功能控制着胃肠系统，自主神经功能障碍将影响食管蠕动、LES和UES功能以及胃运动。因此，这可能支持UES短暂松弛(可能与自主神经功能紊乱有关)是导致LPRD的因素之一的假说。

本研究还将LPRD患者的各心率变异性指标与RSI、RFS进行相关性分析，结果发现LPRD患者的HF与RSI、RFS均存在显著负相关的关系，表明LPRD患者症状、体征越严重，迷走神经活性越低，进一步支持自主神经功能障碍可能是LPRD的发病机制之一的观点。目前有关LPRD与自主神经功能障碍之间关系的文献报道较少，本研究采用较为客观准确的心率变异性方法对LPRD患者进行自主神经功能的检测，证实了LPRD患者的确存在自主神经功能障碍，推测自主神经功能障碍可能是LPRD的发病机制之一。

综上所述，本研究只是对LPRD与自主神经功能障碍的关系进行了初步探讨，并没有研究这些自主神经活性改变的机制。如果将HRV分析与24小时多通道腔内阻抗-pH监测联合应用，可进一步监测反流前期与反流期间HRV的变化，可能更进一步明确自主神经功能障碍与咽喉反流及LPRD关系。研究发现[3]LPRD患者存在一定程度上的焦虑、抑郁症状；Hu等[17]在研究中证实，焦虑、抑郁患者存在明显自主神经功能紊乱，且在焦虑、抑郁治疗后自主神经功能明显改善；那么质子泵抑制剂配合抗焦虑抑郁治疗可能成为LPRD的一种新型治疗方法。