蜗神经发育不良儿童的临床特征分析

钟梅芳 洪晓纯 李楚凌

蜗神经发育不良(cochlear nerve deficiency，CND)的定义[1，2]：第VIII对脑神经的蜗支细小或缺如，包括蜗神经先天部分或完全未发育和后天各种原因导致的退行性变。由于内听道斜矢状位高分辨核磁共振成像在临床中的广泛运用，越来越多CND在感音神经性聋儿童中被发现。目前，关于CND的听觉干预手段是国内外学者研究的热点，但关于CND的临床特征分析的报道较少。因此，本研究回顾性分析43例CND患儿的相关资料，总结其临床特征，探讨其听性脑干反应(ABR)、畸变产物耳声发射(DPOAE)和听性稳态反应(ASSR)等测试结果的特点，为蜗神经发育不良的诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象 2014年1月～2019年1月在东莞市妇幼保健院就诊并行内听道斜矢状位高分辨核磁共振成像检查诊断为蜗神经发育不良的儿童共53例，其中43例(60耳)被纳入本文研究。该43例(60耳)均有完整的临床听力检测资料，且已排除外耳及中耳病变引起的传导性听力损失；男24例，女19例；首诊年龄4个月～10岁，平均2.6±2.8岁，其中7月龄以下13例，7月龄以上30例；出生时有听力损失高危因素[3]7例，其中4例在新生儿期有高胆红素血症(仅接受蓝光治疗，未达到换血治疗程度)，1例出生时有窒息史，1例出生时羊水吸入综合征，1例早产儿，其余36例皆无明显听力损失高危因素或特殊病史。

1.2研究方法 由于本研究的患儿年龄小，主观配合程度差，在临床听力诊断过程中难以获得其准确可靠的行为测试结果，故本研究主要对CND患儿的客观电生理测试结果进行分析。测试前，对所有患儿进行病史采集和耳鼻咽喉专科检查；对不配合检查的患儿，采用睡眠剥夺法或口服10%水合氯醛镇静法进入睡眠状态。

1.2.1ABR测试 采用丹麦国际听力公司的Eclipse EP25 诱发电位仪，在隔声屏蔽室内检测，于前额正中发际下放置记录电极，双侧乳突为参考电极，眉间接地电极，使用ER-3A插入式耳机(耳道闭锁者用耳罩式耳机TDH39P)，刺激声为click声，刺激率39.1次/秒，带通滤波100～1 500 Hz，叠加2 000次，初始刺激声强度80 dB nHL，若未能分化出清晰可辨认的波I、III、V，则使用最大输出强度100 dB nHL，以10 dB依次递减，接近反应阈值处变为5 dB递减，直至显示波V反应阈。根据各波潜伏期的变化及振幅来判断和识别波形，当波形出现异常时，即ABR引不出或波形缺失及严重失真，则在同一强度和参数设置下，重复测试2～3次，如有2次波形能重复，则可确定引出反应。

1.2.2ASSR测试 采用丹麦国际听力公司的Eclipse EP25诱发电位仪，刺激声为Chirp声，刺激声信号的载波频率为500、1 000、2 000和4 000 Hz。最大给声强度为100 dB nHL,刺激重复率为90次/秒，每个强度最长有6分钟采集时间，刺激声强度≤80 dB nHL时，4个频率双耳同时给声；刺激声强度>80 dB nHL时，单频率双耳给声。初始给声强度为80 dB nHL，若4个频率都引出反应，则停止测试。Chirp-ASSR测试最终输出的预估听阈的听力敏感图，是将各频率的反应阈值加上与之对应的校正值所得的结果，使之尽可能接近估计的心理声学听力阈值(corHL)。由于ASSR最大输出功率存在上限效应，为了便于统计，将最大输出无反应时的反应阈记为110 dB corHL。

1.2.3耳蜗微音器电位(CM)测试 记录方法与短声ABR测试相同，使用ER-3A插入式耳机，刺激信号分别采用交替波、疏波和密波三种方式，记录引出的波形。当ABR最大输出(100 dB nHL)无反应时，交替极性刺激未引出波形，而疏波和密波声刺激在3 ms内引出波幅较大的波峰和波谷，且二者引出的波形方向相反，即判断为CM。然后，使用捏管试验对比捏扁声管前后的波形,验证CM的真实性[4]。

1.2.4DPOAE测试 采用丹麦Madsen公司的Capella耳声发射仪和丹麦国际听力公司的Eclipse EP25 耳声发射仪进行测试，刺激声为两个具一定频率比和强度比关系的纯音f1与f2，f1/f2=1.22，L1/L2为65/55 dB SPL。测试频率点为500、750、1 000、1 500、2 000、3 000、4 000、6 000和8 000 Hz，记录9个频率点的反应幅值及信噪比。同时符合以下三个条件为DPOAE引出：①信噪比≥6 dB；②反应幅值在-10 dB SPL以上；③测试的9个频率中至少有4个频率通过。

1.2.5声导抗测试 采用丹麦Madsen公司的OTOflex 100 声导抗仪，7月龄以下婴儿联合使用226 Hz和1 000 Hz探测音进行鼓室导抗图测试，7月龄以上者则使用226 Hz探测音。

1.2.6内听道斜矢状位高分辨核磁共振成像检查 采用美国GE 3.0 THDx磁共振扫描机，8通道相控阵头颅线圈。常规行颅脑T2WI轴位，内耳行T2WI、T2WI及3D快速稳态自由进动梯度回波序列(fastimaging employing steady stat acquisition, FIESTA)进行扫描，T2WI行轴位及冠状位扫描，其余序列位轴位扫描，T2WI头颅扫描层厚5.0 mm，内耳T2WI层厚2.0 mm，矩阵320×320，TE 159.8 ms，TR3050 ms，FOV16.0 cm；T1WI层厚2.0 mm，矩阵320×320，TE20.2 ms，TR2 190.8 ms，FOV16.0 cm，3D FIESTA层厚0.8 mm，矩阵320×320，TE2.1 ms，TR5.1 ms，FOV16.0 cm。3D FIESTA序列扫描后图像在ADW4.5工作站进行后处理，常规行垂直于两侧内耳道斜矢状面分开重建，层厚0.4 mm，FOV9.0 cm，结合原始图像观察内耳结构和蜗神经情况。

1.3诊断标准 蜗神经发育不良(CND)是指第VIII对脑神经的蜗支在内耳 MRI上表现为缺失或细小，缺失为蜗神经在MRI横轴面、冠状面或斜矢状面上均未显示，细小则为蜗神经直径显著小于同侧的面神经或前庭上、下神经或者显著小于对侧的蜗神经[1]。单侧聋(single side deafness，SSD),差耳听阈为重度到极重度听力损失，健耳听阈正常[5]。听神经病(AN)，诊断标准为ABR缺失或严重异常，而OAE或CM可引出[6]。

1.4统计学方法 采用SPSS Statistics 19.0统计软件包对数据进行统计分析。

2 结果

2.1影像学检测结果 43例(60耳)患儿中，单侧病变26例(60.5%，26/43)多于双侧病变17例(39.5%，17/43)，差异有统计学意义(P<0.01)；其中，蜗神经缺如50耳(83.3%，50/60)，蜗神经细小10耳(16.7%,10/60)；伴面神经细小16耳(26.7%,16/60)，伴前庭神经异常8耳(13.3%，8/60)(图1～4)。参考Govaerts等[7]方法根据是否合并内耳畸形将本组CND患儿分为三组：第一组为仅伴有前庭畸形4耳(6.7%，4/60)，第二组为合并耳蜗畸形或同时合并前庭畸形21耳(35%，21/60)，第三组为单纯CND(不伴内耳畸形)35耳(58.3%，35/60)。

2.2听力测试结果

2.2.1ABR测试结果 43例(60耳)中，ABR仅见波III以前波形分化、随后波形消失26耳，占43.33%(26/60)(第1种，图5)；ABR无波形分化23耳，占38.33%(23/60)(第2种，图6)；11耳可见分化不良的波V，其反应阈值在75～100 dB nHL(第3种，图7)，分别为100 dB nHL2耳，95 dB nHL3耳，90 dB nHL4耳，85 dB nHL1耳，75 dB nHL1耳。由于上述ABR第1种结果临床较为罕见且存在波形标准上的争议，故本研究对其各波潜伏期、波间期及波幅作了统计学分析，见表1；三组CND患儿的ABR表现见表2、3。

2.2.2DPOAE和CM测试结果 第一组4耳DPOAE和CM均未引出；第二组21耳中，19耳(90.5%，19/21)DPOAE和CM均未引出，2耳(9.5%，2/21)DPOAE或/和CM引出；第三组35耳中，13耳(37.1%，13/35)DPOAE和CM均未引出，22耳(62.9%，22/35)DPOAE或/和CM引出。三组CND患儿各频率点DPOAE的信噪比(SNR)均值及引出率的比较见表4、5。

2.2.3Chirp-ASSR测试结果 60耳中，49耳在ABR最大声输出时未引出波V，但在Chirp-ASSR中只有8耳(16.3%，8/49)未引出，41耳(83.7%，41/49)可在不同频率不同程度引出。500、1 000、2 000和4 000 Hz的Chirp-ASSR平均反应阈分别为87.14±21.33、89.27±16.09、89.37±15.85和91.10±15.77 dB corHL。与同期行颞骨CT和内听道斜点状位高分辨率核磁共振成像检查均阴性的ABR未引出的极重度感音神经性聋患儿[8]的ASSR各频率反应阈值进行比较(表6)，CND患儿的ASSR反应阈值明显较低，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2.4声导抗测试结果 60耳鼓室导抗图均为A型(226 Hz)或正峰型(1 000 Hz)，镫骨肌声反射均未引出。

表1 仅波III以前波形分化的26耳ABR最大输出时波I、III潜伏期、振幅及I-III波间期

表2 三组蜗神经发育不良患儿ABR的主要表现(耳)

表3 蜗神经缺失组与细小组的ABR主要表现(耳)

3 讨论

目前，蜗神经发育不良的病因及发病机制尚不明确，一般认为与先天性发育和后天性退变有关[9]。本研究43例(60耳)CND患儿中，只有7例有听力损失高危因素，分别是高胆红素血症、窒息和早产等，其余36例(83.7%，36/43)皆无其他明显听力损失高危因素或病因。

表4 三组CND患儿DPOAE各频率点的SNR比较

表5 三组CND患儿DPOAE各频率点的引出率比较(%)

表6 ABR最大声输出时未引出波V的CND患儿与影像学检查阴性患儿各频率ASSR反应阈比较

研究表明，蜗神经发育不良是单侧感音神经性聋的常见病因，尤其是先天性单侧聋。Clemmens等[10]报道了128例单侧SNHL儿童，26%存在耳蜗神经发育不良，1岁以内单侧SNHL婴儿的CND发病率是100%。Sunwoo等[11]报道在韩国新生儿听力筛查项目中，有24例无听力损失高危因素婴儿在1岁以内确诊为语前单侧聋，100%(24/24)在内听道斜矢状位高分辨率MRI检查显示为CND。Nakano等[12]报道114例先天性双侧聋和56例单侧聋患儿，在单侧聋组CND的患病率(50%，28/56)明显高于双侧聋组(5.3%，6/114)。本研究43例(60耳)CND患儿中，单侧发病26例(60.5%，26/43)多于双侧发病17例(39.5%，17/43)，差异有统计学意义(P<0.01)。值得注意的是，人们对单侧听力损失的发现及重视程度远不及双侧听力损失，故对单侧听力损失者的CND诊断率远远低于实际发病率。在同期收集的单侧感音神经性聋儿童[8]114例的临床资料，仅30.7%(35/114)患儿行内听道斜矢状位高分辨率MRI检查，CND的检出率就高达77.1%(27/35)。因此，对不明原因的单侧聋患儿，应给予高度重视，若条件允许的情况下应建议常规行内听道斜矢状位高分辨率MRI检查。

ABR是诊断婴幼儿听力损失最常用的客观电生理测试方法，对评估听神经功能有重要作用。本研究43例(60耳)CND患儿中，ABR显著异常[13]，表现出听神经病[3]的三种异常结果，其中以第1种结果“ABR只见波III以前波形分化，随后波形消失”最多见，占43.33%(26/60)，但各波潜伏期延长(尤其波III，4.61±0.27 ms)和I-III波间期延长(3.11±0.34 ms)；第1种结果绝大多数出现在第三组CND患儿中，占84.6%(22/26)。可见，单纯CND(不伴内耳畸形)患儿，ABR的表现符合听神经病的特点。由于听神经中有髓鞘的双极神经元(I型神经元)缺失导致听神经功能缺失或异常，只影响中枢神经系统，而耳蜗毛细胞功能正常或基本正常，故ABR波I～III正常，随后波形消失。另外，从表2可见，CND患儿的ABR有无波形分化与是否合并内耳畸形有关，ABR表现为各波形消失，多出现在第二组CND患者(伴耳蜗畸形或同时伴前庭畸形)中，占56.6%(13/23)。CND患儿的ABR波V分化程度与残留蜗神经的数量和功能有关，本组病例中11耳ABR有波V分化，反应阈75～100 dB nHL。虽然内听道斜矢状位高分辨率MRI是目前诊断CND的最佳方法，但由于其空间分辨率有限，极小的神经可能显示为缺失，实际上CND应包括小神经、微细神经和神经缺失三种情况。本研究中MRI诊断为蜗神经缺失组与蜗神经细小组的ABR结果差异无统计学意义(P>0.05)。Han等[14]报道，通过对25例CND人工耳蜗植入者进行回顾性分析，发现术前ABR可以预测人工耳蜗植入(CI)术后的效果，ABR引出组的预后明显优于ABR未引出组，两组在CI术后2年的听觉行为分级(CAP)评分有显著性差异(P<0.001)。因此，诊断与干预儿童CND，除了完善必要的内耳MRI检查，更需要结合ABR等客观听觉电生理测试来综合评估蜗神经的功能。

CND是累及有髓鞘神经轴突的突触后病变，可见于耳蜗外毛细胞功能正常的儿童[6]，故蜗神经发育不良被视为听神经病的病变部位和病因之一，患者可表现出听神经病的特点。国外已有相关研究表明，在听神经病患者中，CND约占18%～27%[15，16]。本研究中，24耳(40%，24/60)DPOAE或/和CM引出，ABR严重异常，表现出听神经病的听力学特征，且CND患儿是否表现出听神经病特征也与是否合并内耳发育畸形有关，CND不伴内耳畸形者，DPOAE的SNR值和引出率均明显高于CND合并耳蜗或/和前庭畸形者。

本研究结果显示，CND患儿的ASSR也表现出与听神经病相似的特征。史伟等[17]报道儿童听神经病患者虽然ABR不能引出反应，但ASSR仍可引出反应，且其反应阈显著低于ABR。李楚凌等[18]研究发现婴幼儿听神经病患者Chirp-ASSR的反应阈低于传统调频调幅ASSR的反应阈。本研究组49耳ABR未引出波V的患儿，仅有8耳Chirp-ASSR未引出，其余皆在各频率不同程度引出反应，这与ASSR和ABR检测原理不同，以及本研究使用Chirp刺激声的特性有关；CND是听神经纤维数量及功能上的缺失，从而影响对快速变化声信号的处理，即听觉时间处理的能力；虽然神经同步化功能不良，但仍存在一定的非同步化反应可传至中枢。因此，对于神经失同步化的ABR严重异常的CND患者，ASSR也可记录到一定的非同步化反应。

综上所述，儿童CND的临床特征有：①绝大多数无明显听力损失高危因素或病因，表现为重度至极重度感音神经性聋，高发于先天性单侧感音神经性聋婴幼儿；②ABR波形分化显著异常，尤其多表现为波Ⅲ以前波形分化，随后波形消失；③可见DPOAE或/和CM引出，表现出听神经病的特征；④ASSR测得的残余听力明显优于ABR的检测结果。总之，CND是一种能引起感音神经性聋且具有独特临床特征的疾病，倘若患者出现上述临床特征，应高度怀疑为CND，建议行内听道斜矢状位高分辨率MRI检查以评估蜗神经发育状况。