单中心儿童抢先肾移植回顾性分析

易明，丰贵文

(郑州大学第一附属医院 肾移植科，河南 郑州 450052)

抢先移植指终末期肾脏病(end-stage kidney disease，ESRD)患者在开始维持性透析前进行肾脏移植。抢先移植能有效避免因透析导致的并发症，目前公认其是治疗成人ESRD的最佳手段。对于ESRD儿童而言，由于透析对患儿认知、生长发育、内环境稳态和整体寿命均有不利影响，移植是目前治疗ESRD儿童的最佳手段。但对儿童实施抢先移植能否使患儿获益，目前尚未达成共识。早期有小样本研究报道儿童抢先移植与非抢先移植在人肾存活方面没有差异[1-2]，但近期国外多中心大样本研究报道抢先肾移植与规律透析后肾移植相比，移植前的规律维持性透析增加了患儿移植失败和术后死亡的风险[3]。我国儿童肾移植开展较晚，尽管最近几年数量与质量均大幅提高，但相关深入研究仍有欠缺，对我国ESRD病儿童是否适合开展抢先肾移植未见报道。因此，本文总结郑州大学第一附属医院肾移植科开展ESRD患儿抢先移植病例，对其临床效果进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究为回顾性单中心病例研究，纳入2007年1月至2019年5月郑州大学第一附属医院实施术前未进行常规维持性透析的肾移植受者(年龄≤17岁)。所有供-受者ABO血型均符合输血原则，且无肾移植手术禁忌证。

1.2 伦理学审核公民死亡捐献(deceased donor，DD)肾脏均符合卫生部颁布的《中国公民逝世后器官捐献分类标准Ⅱ类标准》[4]。亲属活体捐献(living donor，LD)肾脏经河南省人体器官移植技术临床应用伦理委员会讨论通过，并经河南省卫生健康委员会审批。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准通过，被研究者均签署本研究知情同意书。

1.3 手术方法DD来源供体器官获取手术采用原位灌注整块切取法，选择管径与供者主动脉直径匹配的管道(如吸痰管、输血器管道等)进行灌注，将供者肝脏、双侧肾脏一并取出，均使用静态冷藏法保存供肾。LD来源供体依据亲属活体肾移植诊疗指南，供肾采用开放取肾的方法，具体操作详见指南[5]，切取供者右侧肾脏。对所有受者均采用L形弧形切口。采用常规手术方式，选取供脉肾动脉-髂内动端端吻合，常规截取供肾动脉开口腹主动脉2～3 mm处，吻合前将髂内动脉斜行剪开，扩大髂内动脉内径。供肾静脉髂外静脉端侧吻合，应用左肾前将左肾静脉修剪成斜面，应用右肾前通过修整下腔静脉扩大右肾静脉长度及内径。

1.4 免疫抑制方案儿童受体术中和术后给予抗胸腺细胞球蛋白(anti-human T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG)[6]，术中剂量为1.5 mg·kg-1，持续静脉滴注4～6 h，术后剂量为1.5 mg·kg-1，每日1次，连续应用3 d。术后免疫抑制方案均为他克莫司、吗替麦考酚酯联合糖皮质激素。他克莫司剂量：根据患儿CYP3A5基因型决定起始剂量0.15～0.25 mg·kg-1·d-1[7]，根据血药浓度调整维持剂量。吗替麦考酚酯剂量：体质量<20 kg，每次剂量0.25 g，每日2次；体质量20～50 kg，每次剂量0.5 g，每日2次；体质量>50 kg，每次剂量0.75 g, 每日2次，血药浓度时间下曲线面积维持在30～60 mg·L-1，若出现严重骨髓抑制等不良反应考虑减量。糖皮质激素剂量：术中静滴甲强龙针10 mg·kg-1·d-1，术前3 d甲强龙剂量为10 mg·kg-1·d-1，术后第4、5天剂量为每日0.08 g，术后第6天起口服激素强的松，每日10～25 mg，术后3个月剂量为每日2.5～5 mg，术后酌情尽早停止激素使用。术后若发生急性排斥，常规给予激素冲击治疗，必要时给予ATG治疗。术后14 d常规口服更昔洛韦预防巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)，复诊CMV-Ig阳性者口服更昔洛韦2个月。

1.5 围手术期处理依据《中国儿童肾移植临床诊疗指南》对患儿进行术前评估和处理[8]，心脏射血分数(cardiac ejection fraction，EF)值调整在55%以上，血红蛋白在85 g·L-1以上。术后常规应用广谱抗生素联合更昔洛韦10～14 d预防感染，对DD受者应用卡泊芬净1 mg·kg-1·d-1，10 d，术后3 d加服复方新诺明预防卡氏肺囊虫病，直至术后3个月。术后当天留取血培养，术后1周常规行血、痰及引流液培养，拔除导尿管后留取尿培养，对培养结果阳性者调整免疫方案及使用敏感抗生素。对部分患者术后给予抗凝治疗。术后3～5 d中心静脉压保持在0.8～1.2 kPa，血压控制在80～120/40～70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血清白蛋白浓度在40 g·L-1以上。

1.6 随访出院前1～5 d发放《肾移植随访手册》，记录生命体征变化。术后前3个月每周随诊，3～6个月每2～4周随诊，术后6个月每月随诊，术后12个月后可延长至3个月随诊1次，规律检测血生化指标，钙调磷酸酶移植剂谷浓度，淋巴细胞免疫分析，血、尿BK病毒含量，群体反应抗体及CMV。对术后病情不稳定如血肌酐不明原因升高、供者特异性抗体阳性患者等，增加随访频率，对未按时随访患者进行电话随访。

2 结果

2.1 一般资料共纳入12例受者，供者详细资料详见表1，受者详细资料见表2、3。供肾中LD与DD比例为11∶1，供受者男女比例均为8∶4，供者平均年龄为(13.89±4.52)岁，供者平均体质量为(39.33±8.75)kg。受者平均年龄为(13.61±1.70)岁，受者平均体质量为(39.00±4.67)kg。术前受体群体反应抗体均<15%，供受体淋巴细胞毒交叉配合试验均阴性。

表1 供体基本资料

注：LD—活体捐献；DD—死亡捐献。

表2 受体基本资料

表3 受体HLA错配情况及冷热缺血时间

注：HLA—人类白细胞抗原。

2.2 术后肾功能恢复情况12例供肾动脉均为单支血管，手术顺利，术前及术后1 d、1周、3个月、6个月、12个月、12～83个月血肌酐水平分别为(660.11±104.03)、(219.78±22.45)、(90.67±18.01)、(80.56±12.77)、(74.00±11.82)、(88.33±9.54)、(84.54±13.68)mol·L-1，出院时肾功能及随访最近的肾功能见图1。1例亲属活体供肾者最近一次随访肾功能为109 μmol·L-1，肾功能良好。肾功能延迟恢复(delayed graft function，DGF)定义标准为术后1周进行血液透析替代治疗[9]。

图1 出院时及随访期末血清肌酐水平

2.3 术后不良事件及人肾存活情况1例LD受体术后4周发生移植肾感染，清创并充分引流，给予敏感抗生素等治疗后恢复，1例DD受者术后8个月发生急性T细胞介导排斥反应(穿刺活检证实)，接受甲强龙冲击治疗后好转。术后随访时间中位数为16.5(5～83)个月，随访至今人肾存活率为100%，随访期内所有抢先移植受者及1例亲属供者肾功能均稳定。

3 讨论

儿童肾脏移植有其特殊之处，相对于成人来说，ESRD患儿身体更弱，术前情况往往更加复杂，对肾移植围手术期处理提出更高的要求。长期规律维持性透析不仅增加患儿心脏负荷，而且影响患儿远期存活。此外由于目前透析技术的限制，透析期间留置管道或血管通路可增加患者感染的风险。即使患儿有机会实施肾移植术，术前长期透析也会影响患儿的生长发育，从而影响其身心健康。因此，对肾移植患儿应否抢先移植更加引起临床医生的兴趣。

抢先移植一方面能使ESRD患儿规避透析，从而避免透析相关并发症，如透析通道的感染、血栓等，相关文献报道透析时间大于12个月可使患儿移植手术失败的风险增加52%，透析时间大于18个月可使患儿死亡风险增加89%[3]；另一方面也可使患儿获得良好的人肾存活，本研究进行较长时间的随访，人肾存活仍可达到100%。抢先移植疗效良好，然而由于供肾短缺，肾脏内科医生与移植外科医生缺乏有效沟通等原因导致大多数儿童受者丧失了抢先移植的机会。就目前情况而言，郑州大学第一附属医院抢先移植的比例仅为5.94%(12/202)，所占比例较低。因此，大多数ESRD患者术前需要一段时间的透析治疗，血液净化技术也就成了维持ESRD患者生命的必要措施。但是，对ESRD患者是否必须术前透析治疗，如果供受者均合适的情况下，能否在透析前实施抢先肾脏移植尚有争议。既往对成人患者相关研究开展比较多。Papalois等[10]称其不仅能延长受者的生命，也能很好地延长移植肾的寿命。Unsal等[11]对344例成人受者进行了长达3 a的随访，最终发现抢先移植受者在人肾存活方面明显优于透析后移植患者。在儿童抢先肾移植领域研究相对较少，早期有个别单中心小样本报道，术前规律维持性透析后肾移植与抢先肾移植对儿童受者的预后基本是等效的，甚至抢先移植预后稍差[12]。而Vats等[13]做了一项针对2 495例北美儿童肾移植受体的研究，其中纳入抢先移植受者625例，发现抢先移植虽然没有改变DD受者的预后，但可改善LD肾移植受者的预后。Cransberg等[14]研究了1990—2000年1 111例欧洲儿童肾移植患儿，其中156例患儿接受了无透析移植，结果表明对于LD抢先移植受者的预后与透析后移植受者相当，但抢先移植可以明显提高DD受者移植物的远期存活。以上研究表明，抢先移植可改善儿童受者预后，但由于早期移植技术、免疫方案的局限性，抢先移植的优势未充分展现。近年来随着移植综合水平的不断提高，新型免疫抑制药物和免疫方案的不断更新，抢先移植的优势充分展现。Amaral等[3]对1 668例美国抢先移植患儿进行平均4.8 a的随访发现，移植前透析显著增加了移植手术失败和术后死亡的风险。

国内开展ESRD儿童抢先移植中心不多，究其原因可能有以下几点：(1)相对于成人肾移植，儿童肾移植技术有特殊性，仅有少数单位开展儿童肾移植，对患儿围手术期的管理认识不足，对抢先移植的优缺点缺乏系统性研究；(2)社会普遍对肾移植认识不足，儿科医生对肾移植疗效也不甚了解，导致ESRD患儿与移植外科医生之间缺乏沟通的桥梁；(3)供体器官分配系统尚需完善，导致儿童在早期器官分配中不享有“优先权”，这个问题最近已经得到部分解决；(4)由于儿童受体与成人供体不匹配，导致成人供肾在ESRD患儿中应用受限。本研究数据表明我国现阶段儿童抢先移植的供体主要来源为公民逝世后器官捐献，尤其对于低龄ESRD患儿，DD供肾几乎成为其唯一供肾来源。Knight等[15]通过问卷调查的形式发现美国儿童抢先移植的主要障碍是对患者进行的抢先移植宣教。我国情况也与此基本相似，限制我国抢先移植的主要原因是供体和移植理念宣教的缺乏，因此，加强器官捐献与抢先移植理念的宣传，加强儿童肾病科与移植外科的沟通和交流是发展抢先移植的两个重要方向。

综上，儿童抢先移植能取得良好的临床效果，规避透析及透析相关并发症是其主要优势。但是我国目前开展抢先移植最大的瓶颈在于供体的缺乏，因此，应该加强宣传器官捐献，充分挖掘供体来源，同时不断加强与儿童肾病科的沟通，做到尽早转诊，尽早评估，尽早移植。