贲门三源性碰撞瘤1例并文献复习

时潇洋，高 晓，仲竹娟，王前玉，刘 慧

碰撞瘤是由两种不同的组织学成分组成的肿瘤，彼此并列生长，无相互交织区域[1]，它们是一种罕见的肿瘤，术前活检通常只涉及肿瘤的多种成分中的一种，因此在根治性手术切除术前很难准确诊断。碰撞瘤可以发生在食管、胃、结肠、直肠、肝脏、肾上腺、子宫等器官[2]，三源性碰撞瘤更为罕见，其诊断主要依赖组织形态及免疫表型。由于文献报道的碰撞瘤病例较少，其生物学行为在很大程度上仍然未知[1]。实验表明肿瘤能够在有肿瘤生长的环境中表现出更具侵袭性的行为[3]，提示恶性碰撞瘤比其中单一成分肿瘤具有更强的侵袭性和更差的预后。因此碰撞瘤的生物学行为对患者的治疗具有重要指导意义[4]。本文现报道1例贲门三源性(神经内分泌癌、鳞状细胞癌、腺癌)碰撞瘤，并结合文献进行复习，以提高临床及病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料患者男性，79岁，因出现进食梗阻感2个月就诊；于外院行胃镜检查示食管下段癌，病理示：中分化鳞状细胞癌。患者于宿迁市第一人民医院行食管癌根治切除术。

1.2 方法食管癌根治切除标本经10%中性福尔马林固定，广泛取材，石蜡包埋、切片及常规HE染色，由两位高年资病理医师采用双盲法读片，取肿瘤碰撞处组织进行免疫组化检测，一抗包括p40、p63、CK5/6、CgA、Syn、CD56、CK7、CK20、CDX2、Villin、p53、Ki-67，一抗及二抗均购自福州迈新公司，免疫组化染色采用MaxVision两步法，DAB显色，设自制芯片(阑尾、肝脏、胰腺、扁桃体)外对照及标本内对照。

2 结果

2.1 眼观送检食管及近端胃切除标本，食管段长3.5 cm，直径2～3 cm，近端胃的胃小弯长10 cm，胃大弯长12 cm，距食管上切缘1 cm，距近端胃下切缘4.5 cm，见一溃疡型肿物，大小7.5 cm×6 cm×1.2 cm；肿瘤由食管延续至胃黏膜小弯侧，侵犯食管壁及胃壁全层；食管周淋巴结1枚；胃左周围淋巴结21枚；贲门旁淋巴结1枚；第8组淋巴结2枚；第9组淋巴结2枚。

2.2 镜检肿瘤由三种完全不同的组织学成分构成(图1)。第一种为鳞状细胞癌成分，瘤细胞呈巢状分布，中央可见角化珠形成，瘤细胞大小相对一致，可见细胞间桥，呈浸润性生长，肿瘤组织与周围正常鳞状上皮间存在高级别上皮内瘤变移行区。第二种为腺癌成分，瘤细胞呈腺管样排列，核异型性显著，呈浸润性生长，肿瘤组织与周围正常腺上皮存在高级别上皮内瘤变移行区。第三种为神经内分泌癌成分，瘤细胞呈巢状，可见菊形团样排列，肿瘤细胞为淋巴细胞的4～5倍，细胞核异型显著，胞质少，核仁不清，核分裂象多见(20个/10 HPF)，呈浸润性生长。神经内分泌癌位于腺癌与鳞状细胞癌之间(图2、3)，并与后两者紧邻，三种成分分界清楚，无相互移行。

2.3 免疫表型肿瘤的三种成分中，鳞状细胞癌成分表达p40(图4)、p63、CK5/6，Ki-67增殖指数为30%，p53阳性率为60%；神经内分泌癌成分表达CgA(图5)、Syn、CD56；腺癌成分表达CK7；此外神经内分泌癌与腺癌成分均表达CDX2和Villin，并且两者Ki-67增殖指数均为40%，p53阳性率均为80%。

2.4 病理诊断贲门碰撞癌，溃疡型；高分化鳞形细胞癌约占肿瘤上部1/3，侵犯管壁全层，并累及周围脂肪组织；神经内分泌肿瘤(G3)约占肿瘤中部1/3，侵犯深肌层；中分化腺癌占肿瘤下部1/3，侵犯管壁全层，并累及周围脂肪组织。可见神经侵犯(三种组织学成分均见神经侵犯)及脉管内癌栓(癌栓为腺癌成分)。胃左周围淋巴结见癌转移(10/21)；10枚转移淋巴结中，6枚为单纯腺癌转移，1枚为单纯鳞状细胞癌转移，1枚为单纯神经内分泌癌转移，1枚为神经内分泌癌及腺癌双重转移(图6)，1枚为鳞状细胞癌及腺癌双重转移。另送食管周、贲门旁、第8组及第9组淋巴结均未见癌转移(0/1、0/1、0/2、0/2)。TNM分期：T3N3M0。

2.5 预后及随访本例患者行食管癌根治切除术后，因年龄较大，未行化疗。术后5个月，因食欲较差，偶有哽咽症状再次入院，复查胸部CT及腹部超声未见明显异常改变。对症治疗，病情好转后出院，2019年7月为最后随访日期，术后27个月，患者状况良好。

3 讨论

碰撞性肿瘤由不同类型肿瘤并列生长，无或只有极小的移行区域[1]。1919年Meyer最早将碰撞瘤定义为起源于两种不同组织的肿瘤，在它们进一步生长的过程中彼此侵袭，常见于不同组织交界的区域。Spagnolo和Heenan在1972年提出碰撞瘤的诊断标准：(1)必须存在两种组织结构及起源不同的肿瘤成分；(2)这两个组成部分必须有一些分离，即使存在混合区域，但仍能确认为双重起源；(3)在碰撞区域，还可观察到各种过渡模式[5]，在诊断碰撞瘤前还应排除转移瘤[6]。在本例中，肿瘤的镜下形态满足上述诊断标准，在三种组织学成分中，鳞状细胞癌与小细胞癌紧邻，无移行区域；神经内分泌癌与腺癌紧密相邻，无移行区域。

Tanabe等[7]报道3例三源性食管碰撞癌，认为肿瘤可能起源于全能原始细胞的转化，首先发展为鳞状细胞癌，随后通过肿瘤进展过程中的基因和表型的不稳定，鳞状细胞癌的肿瘤细胞群发生腺癌和神经内分泌癌双向分化。Milne等[8]对食管胃交界处鳞状细胞癌与腺癌的2例碰撞和3例复合肿瘤进行p53和杂合性缺失(loss of heterozygosity LOH)分析，发现p53突变与LOH模式相同。这些理论认可碰撞瘤的双克隆性，并有遗传数据的支持。笔者认为，本例三源性碰撞癌的发生，兼具共存肿瘤成分的偶然相遇和同一肿瘤祖细胞的双重分化，原因分析：(1)其中的鳞状细胞癌成分发生于食管部，与周围组织来源相同，并与周围正常鳞状上皮间存在移行过程；腺癌成分发生于胃，其与周围组织来源相同，并且两者相隔一定距离，之间被神经内分泌癌间隔。(2)p53与Ki-67在腺癌与神经内分泌癌的表达一致，其表达与p53和Ki-67在鳞状细胞癌区域的表达存在明显的差异；此外CDX2与Villin也同时在神经内分泌癌与腺癌中表达，提示神经内分泌癌与腺癌的潜在同源性。综合文献报道，碰撞瘤的机制还需要进一步的研究及更多病例的观察。

Campbell等[3]在小鼠实验研究表明，肿瘤能够在有适宜的生长环境中表现出更具侵袭性的行为，这提示恶性碰撞瘤较其中单一成分肿瘤具有更强的侵袭性和更差的预后。Tanabe等[7]报道3例食管三源性碰撞瘤中，患者均在食管癌切除术后不久发生弥漫性肿瘤复发，并于术后14个月内死亡。因此这些肿瘤的生物学行为对患者的治疗具有重要指导意义，每例均应采取个体化治疗，根据文献报道经验，治疗应针对更具侵袭性的成分[9]。

①②③④⑤⑥

图1图中左上区域为腺癌(红箭头)，中间为神经内分泌癌(黑箭头)，右下部为鳞形细胞癌(黄箭头)图2腺癌与神经内分泌癌交界处

图3鳞状细胞癌与神经内分泌癌交界处图4p40在鳞状细胞癌区域呈强阳性，神经内分泌癌区域呈阴性，EnVision两步法图5CgA在神经内分泌癌区域呈强阳性，腺癌区域呈阴性，EnVision两步法图6同一淋巴结内腺癌与神经内分泌癌双重转移

总之，三源性碰撞瘤临床罕见，充分取材以及准确的诊断非常重要，这些肿瘤可能有助于揭示癌症行为的秘密，包括肿瘤的发生、分化和粘连，其相关的临床特点也有待更多的病例进一步总结[4]，本例患者由于术后生存期长，更值得持续随访，观察其后续病程改变。