肾病综合征患儿他克莫司血药浓度监测与临床疗效分析

［郑州大学附属儿童医院（河南省儿童医院、郑州儿童医院） 肾脏风湿科，河南 郑州 450000］

肾病综合征（nephrotic syndrome,NS）系指由多种原因所致肾小球通透性增加导致大量白蛋白从尿中丢失，以大量蛋白尿、低蛋白血症以及高脂血症等为临床特征的一组证候群，激素抵抗以及激素依赖型NS 是目前临床上较为棘手的问题，对此专家建议予激素联合免疫抑制剂或单用免疫抑制剂进行治疗［1］。他克莫司作为一种新型强效免疫抑制剂，其可抑制抗宿主反应以及迟发性变态反应，在NS 患儿治疗中有明确疗效，现代药理学研究发现，他克莫司存在治疗窗窄、药代动力学及药效学个体差异较大等特点，因而临床应用中需严密监测其血药浓度［2-3］。目前关于NS 患者他克莫司血药浓度监测与临床疗效关系的研究有所涉及，但尚缺乏统一定论，为此本文以入选的60 例NS 患儿为对象，分析NS 患儿他克莫司血药浓度监测与临床疗效的关系，旨在为NS 患儿他克莫司最佳治疗浓度的确定提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2015 年1 月至2019 年1 月本院儿科收治的60 例NS 患儿为研究对象。纳入标准：符合中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的关于NS 的诊断标准［4］；患儿家属签署知情同意书，获得本院伦理委员会批准；年龄＜18 岁；无他克莫司治疗禁忌证；在他克莫司治疗前接受糖皮质激素治疗时间不短于3 个月。排除标准：合并有腹泻及感染；合并有重要脏器功能障碍；过敏体质。60 例NS 患者，男35 例，女2 例；年龄3～12 岁，平均（9.06±1.05）岁。

1.2 研究方法

1.2.1 他克莫司治疗及浓度监测 入组患儿均给予四联免疫抑制方案治疗（他克莫司、强的松以及双嘧达莫、降脂类药物），他克莫司初始剂量0.05 mg/(kg·d)，分两次给药，在餐前1 h 服用，必要时根据患者血药浓度及尿蛋白水平调整给药剂量，给药1 周后若患儿血药浓度低于4.5 ng/mL，则增加他克莫司用量0.01 mg/(kg·d)，若血药浓度高于10 ng/mL，则对应减少0.01 mg/kg；第2、3周，若血药浓度低于4.5 ng/mL，但尿蛋白明显降低则维持原给药剂量，若尿蛋白无明显变化则增加用量0.01mg/(kg·d)，血药浓度高于10 ng/mL，减少0.01 mg/(kg·d)；浓度监测：由西门子Viva-E血药浓度检测仪自动分析。

1.2.2 疗效评估 完全缓解（complete remission,CR）：血生化及尿检查完全正常；部分缓解（partial remission,PR）：尿蛋白≤（++）和/或水肿消失、血清白蛋白＞25 g/L；未缓解（no remission,NR）：尿蛋白≥（+++），其中总有效率=（CR+PR）/总例数×100%［5］。

1.3 观察指标

①60 例NS 患儿临床治疗疗效；②不同疗效组他克莫司血药浓度变化；③NS 患儿疗效与他克莫司血液浓度的相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件处理数据，计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（）表示，行独立样本t检验、单因素方差分析，受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线分析他克莫司血药浓度治疗NS 有效的临界值，相关性采用Spearman 相关分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 60 例NS 患儿临床治疗疗效分析

本组60 例NS 患儿，CR 者20 例（33.33%），PR 者25 例（41.67%），NR 者15 例（25.00%），总有效率75.00%（45/60）。

2.2 不同疗效组他克莫司血药浓度变化和不良反应发生率

CR 者给药后第1、2、3 周他克莫司血药浓度较PR、NR 明显高，且PR 者也明显高于NR 者，差异有统计学意义（P＜0.05），不同疗效患儿的总不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），ROC 曲线分析提示他克莫司血药浓度治疗NS 有效的临界值为4.83 ng/mL，见表1 和图1。

2.3 NS 患儿疗效与他克莫司血液浓度的相关性分析

Spearman 相关分析显示，NS 患儿疗效与他克莫司血液浓度呈明显的正相关（r=0.445,P＜0.05），见图2。

图1 他克莫司血药浓度预测NS 患儿疗效的ROC 曲线

图2 他克莫司血液浓度与疗效的相关性

3 讨论

他克莫司作为一种新型免疫抑制剂，现代药理学研究发现，他克莫司可与细胞内他克莫司结合蛋白相结合、抑制钙调节磷酸酶活性，并干扰T细胞的激活以及细胞因子的转录、发挥明显的免疫抑制作用，近些年来逐渐应用于慢性肾小球疾病治疗中，尤其适用于糖皮质激素类药物治疗无效的NS 患儿［6］。虽他克莫司治疗NS 患儿有明确的疗效，但他克莫司治疗窗窄，存在药动学以及药效学上的明显个体差异，且有研究发现即便在治疗浓度范围内部分患儿在应用他克莫司后仍会出现不良反应的情况［7］，因此有必要在临床应用中对他克莫司进行血药浓度监测。目前关于NS 患儿他克莫司血药浓度与其疗效关系的研究尚缺乏统一定论。

本次研究结果显示，本组60 例NS 患儿，总有效率75.00%，且CR 患儿给药后第1、2、3 周他克莫司血药浓度较PR、NR 患儿的明显高，且PR 患儿也明显高于NR 患儿，而不同疗效组的不良反应的差异不显著，ROC 曲线提示他克莫司血药浓度治疗NS 患儿有效的临界值为4.83 ng/mL，进一步相关性分析提示NS 患儿疗效与他克莫司血液浓度呈明显的正相关，初步证实了他克莫司治疗NS 患儿的临床疗效佳，并且他克莫司的血药浓度越高患儿的临床疗效越佳，与兰顺等［8］学者的观点类似，但不同的是本研究通过相关性散点图以及ROC 曲线分析图明确了NS 患儿疗效与他克莫司血液浓度的关系以及他克莫司治疗NS 有效的临界值，提高了结果的可靠性，为他克莫司在NS患儿治疗中的规范应用提供理论依据，对提高NS临床疗效和减少不良反应发生有一定积极作用。

综上，他克莫司在NS 患儿治疗中有明确疗效且安全性好，但本研究仍存在样本量较小和观察指标较少等不足，未来仍需进一步完善研究。