应用德尔菲法构建药物性肝损伤风险评估指标体系

（河南科技大学第一附属医院 药学部，河南 洛阳 471000）

近年来，随着临床药物种类的不断增加以及中药、保健品的滥用，导致药物性肝损伤（druginduced liver injury,DILI）的发生率逐年增加，给患者及其家庭和社会带来了严重的经济损失［1］。因此积极探索DILI 的风险因素，构建量化的评价指标体系对预防DILI 发生、降低DILI 发生率具有实际意义。本研究综合国内外的研究成果和经验，采用德尔菲法初步探讨构建DILI 的风险因素评价指标体系，旨在为制定科学有效防控DILI 发生的措施，同时为促进临床合理用药提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 构建条目池

通过检索各类电子文献数据库，广泛查阅国内外关于DILI 影响因素、DILI 的预防与治疗以及DILI 的监护等文献，经研究小组分析和归纳总结后，确定备选条目池，主要包括药物因素、宿主因素、环境因素、行为因素四个部分，共20 个条目。

1.2 成立研究小组

为了保证德尔菲法专家咨询高效、高质进行，本研究成立一个研究小组。主要任务是拟定研究主题、编制专家咨询问卷、确定咨询专家成员以及整理和分析数据等工作。此次德尔菲法研究小组由2 名主任药师、1 名副主任医师和2 名研究生组成。

1.3 专家入选条件

专家的专业知识和阅历决定了他们考虑问题的出发点和因素，对研究者调查结果的反馈有很大影响，因此挑选专家至关重要［2］。经研究小组讨论决定专家的入选条件如下：①从事临床工作至少5 年，且对DILI 的诊断、治疗有着丰富经验或者对DILI 有一定研究，以往发表过相关论文；②本科及以上学历、中级及以上职称；③对本研究有一定的兴趣和积极性。本研究最终确定预咨询专家5 名，正式咨询专家15 名，且两轮咨询的专家相同。

1.4 调查问卷编制

专家咨询问卷主要由三部分内容构成，包括：①填表说明，主要包括研究目的、意义以及填写说明；②专家一般情况，包括专家性别、年龄、学历以及职称等；③问卷主体，主要包含DILI 风险因素条目的重要性和专家权威程度两部分。问卷中留有空白部分，以便收集专家的补充意见（第二轮问卷中不再设计专家权威程度调查）。

1.5 德尔菲法评价指标

1.5.1 专家积极性指标 以问卷的回收率来表示，指标值越高，专家的积极性就越高，一般应答率在70%以上表示专家积极性高［3］。

1.5.2 项目的重要程度和专家权威程度 备选指标的重要程度依据Likert5 分法分为5 个等级：很重要（5 分）、重要（4 分）、一般（3 分）、不重要（2 分）、很不重要（1 分）。专家权威程度（Cr）是判断依据（Ca）和熟悉程度（Cs）的算术平均值，即Cr=（Cs+Ca）/2［4］，其数值越大，说明调查结果越可靠。本研究判断依据分为理论分析、实践经验、参考国内外文献、直观4 个维度，每个维度又根据对专家判断影响程度的大小分为大、中、小3 个层次，分别赋值为：理论分析（0.3,0.2,0.1），实践经验（0.5,0.4,0.3），参考国内外文献（0.1,0.1,0.1），直觉（0.1,0.1,0.1）。熟悉程度分为非常熟悉（1.0）、较熟悉（0.8）、一般熟悉（0.6）、不太熟悉（0.4）、不了解（0.2）五个维度。

1.5.3 专家意见协调系数 专家意见协调系数是全部专家对全部条目评价意见的协调程度，用来判定各专家彼此间对每项条目给出的评价意见是否存在较大的分歧［5］。协调系数用肯德尔和谐系数（W）表示，其值越大，专家意见内部协调性越好。

1.6 风险评估指标的权重系数计算

依据专家对各个条目评分的算术均值计算权重，即专家评分的算术平均值除以所有条目评分的均数之和所得。

1.7 统计学方法

应用Excel 2010 和SPSS 21.0 软件分别进行数据的录入和统计分析。均值、标准差、变异系数、满分比采用描述性统计分析；肯德尔协和系数采用非参数检验中的Kruskal-Wallis H 检验，得出P值以及W 值［6］。数据进行双录入。

2 结果

2.1 专家基本情况

本研究共有20 名专家参与问卷咨询，其中男15 名，女5 名；专家年龄33～58 岁，平均（44±6.98）岁；高级职称8 名（40.00%），副高级职称10 名（50.00%），中级职称2 名（10.00%）；博士8 名（40.00%），硕士9 名（45.00%），本科3 名（15.00%）。

2.2 专家积极性

本次研究两轮调查问卷的回收率均为100%，说明专家积极性高。专家除了按时返回问卷外，还对问卷中条目的措辞以及使用说明等提出了修改意见，同时也对部分条目进行补充，这些对完善DILI 风险指标体系提供了重要的参考依据。

2.3 专家权威程度

依据专家对判断依据和熟悉程度的打分情况，得出正式咨询的判断系数和熟悉系数分别为0.88和0.76，专家权威系数为0.82，有效地保证咨询结果的可靠性［7］。

2.4 专家协调程度

两轮问卷咨询的W 值分别为0.40 和0.63，说明专家意见的内部协调性趋于一致。

2.5 条目的筛选

本研究的筛选标准为均值＞3.5、变异系数＜0.25，同时结合专家意见，经研究小组集体评议进行筛选。经预咨询对问卷的整体设计进行修改，由之前的条目重要性和权威程度这一部分拆分为两个部分，并增加条目评分的示例。见表1。

表1 专家咨询问卷条目变动情况

2.6 DILI 风险因素评价指标及权重

经过两轮专家问卷咨询，最终确定了23 个DILI 风险评估条目，见表2。

3 讨论

3.1 德尔菲法是构建风险评估指标体系的科学方法

德尔菲法起源于20 世纪40 年代，80 年代引入我国，被广泛应用于指标体系的构建，其应用最多的领域是医学、卫生领域，其次为文化、科学以及经济等领域［8］。传统德尔菲法具有一定局限性，比如时间周期长、专家主观性对结果影响较大等。为了克服这些问题，本研究采用改良的德尔菲法，在问卷咨询前成立研究小组，主要负责对DILI 的这一主题的拟定，编制DILI 风险评估指标调查问卷，确定咨询专家组，对专家的意见进行汇总和整理，以提高德尔菲法咨询反馈的效率。

表2 DILI 风险评估指标及权重

另外，传统德尔菲法第一轮为开放式的咨询，容易偏离主题，为克服这一缺点，研究小组提前查阅大量的文献将DILI 的风险因素归纳整理，形成结构化的问卷，给所有参与咨询的专家提供一个共同的知识基础，这样不但能减少咨询的次数，也可以使专家的意见趋于一个共同的预测区间。另外本研究采用电子邮件的形式发放问卷，这样可以缩短专家反馈的时间，提高统计决策效率。

3.2 DILI 风险评估指标的确定

DILI 的发生受到多种因素影响，如宿主的年龄、基础疾病，药物剂量、是否经肝脏代谢，患者对DILI 的认识，患者遵医嘱情况等，这些因素往往共同作用，致使DILI 发生显得尤为复杂。本研究将DILI 的危险因素进行收集归纳，经过问卷调查初步构建DILI 的风险评估指标体系。其中，“产品说明书中有肝脏毒性报告”、“合并使用产品说明书中有肝脏毒性的药物”、“含有肝脏毒性的中药材成分的制剂或汤剂”以及“合并肝脏基础疾病如甲肝、乙肝等”这四个指标的权重值最高，且变异系数也最小，说明专家对这三个指标的意见一致，并且这三个指标对DILI 的发生影响较大。有文献显示［9］，患者有慢性肝脏基础疾病时，在服用对乙酰氨基酚后更容易引起急性肝损伤。也有文献指出［10］，肝胆疾病中尤其乙型肝炎患者，患有DILI 的概率较高。“肥胖”这一个指标的权重值最低，说明专家一致认为这个指标对DILI 发生影响相对较小。有研究发现肥胖的患者往往一般都合并高血压、高血脂、糖尿病等代谢性疾病，这类患者可能需要服用多种药物，因此DILI 的发生率会高于一般人［11］，有研究发现［12］，肥胖可以促进细胞线粒体的氧化损伤，使其产生、清除活性氧的能力下降，更易引起DILI。

国内外由于滥用中草药和保健药品引起DILI的现象并不少见［13］，通常这些患者学历较低，对药物的毒副作用认识不足，才使得不合理用药的发生。因此，本研究将患者的认知因素纳入指标体系。从变异系数和权重看的出，专家对这一条的意见趋于一致，且认为对DILI 的发生影响较大。经过第一轮的调查问卷，部分专家指出应将患者的行为因素纳入，经研究小组讨论后决定加入此条目。樊宏等［14］指出，结核病人遵医嘱行为和DILI 的发生率有一定的联系。因此，患者的行文因素和DILI 的有着直接的联系。

综上所述，本研究采用德尔菲法，经过严格的条目筛选和数据分析，已初步构建了DILI 风险评估指标体系，其指标体系涵盖了宿主因素、环境因素、行为因素等多个方面，为后期的临床防治DILI 的发生奠定了一定的基础。