慢性乙型肝炎抗病毒治疗10年预后及其影响因素

李 贲，程丹颖，纪世博，赵莹莹，欧蔚妮，王笑梅，邢卉春

首都医科大学附属北京地坛医院肝病三科，北京 100015

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)引起的一种常见感染性疾病[1]，世界卫生组织(WHO)估计在全球有超过20亿人被感染或曾经感染过HBV，其中有3.5亿人为慢性携带者，约75%分布于亚洲[2]。而在我国，病毒性肝炎是引起肝硬化的最主要病因[3]，尤其是慢性乙型肝炎，所以我国仍是乙肝大国。慢性乙型肝炎具有传染性强、病情持续进展、疾病预后不佳等特点，可发展为肝硬化，部分患者还可发展为肝癌[4]，已成为威胁人民群众健康的主要疾病[5]。因此，探讨慢性乙型肝炎患者发生肝硬化的相关危险因素，对患者病情评估、指导临床治疗及判断疾病预后有重要意义。

近年来，随着乙型肝炎疫苗的接种在我国广泛普及，HBV感染率呈明显下降趋势，但目前我国仍有约9 300万HBV携带者，其中约有100万患者已发展为肝硬化[6-7]。目前因核苷(酸)类似物在慢性乙型肝炎患者中广泛应用，极大延缓了乙肝病情的发展[8-9]，但慢性乙型肝炎患者在得不到有效、规范的治疗情况下，仍有少数患者会进展为肝硬化。本研究选取北京地坛医院住院慢性乙型肝炎患者152例，分析慢性乙型肝炎发生肝硬化的相关危险因素，提高预测肝硬化发生的概率，对高危人群可去除相应的危险因素，避免或阻止肝硬化发生和进展，进而改善慢性乙型肝炎患者的预后。

1 资料与方法

1.1 研究资料选取2008年1月至2008年12月在北京地坛医院住院并行肝脏病理检查，证实为慢性乙型肝炎的患者152例。慢性乙型肝炎诊断标准符合2015年中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会联合修订的“病毒性肝炎防治方案”中慢性肝炎和肝硬化的诊断标准[10]。根据患者的病史资料，对入选病例发生肝硬化的情况进行回顾性研究。病例排除标准：(1)入院时影像学检查已诊断为肝硬化或合并肝硬化并发症(腹水、肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血等)；(2)合并其他病毒性肝炎(如甲肝、丙肝、戊肝等)；(3)合并非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、酒精性肝病及药物性肝炎等其他肝病；(4)入院前曾行干扰素或核苷(酸)类似物等药物进行抗乙肝病毒治疗。

1.2 研究方法本研究入组的152例慢性乙型肝炎患者，入院后均已应用核苷(酸)类药物进行抗病毒治疗，治疗10年后截至2018年12月，将发生肝硬化患者34例设为病例组，而未发生肝硬化患者118例设为对照组。对患者的一般资料(年龄、性别及饮酒史)，以及入院时患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、凝血酶原时间(PT)、白细胞(WBC)、血小板(PLT)、基线HBV DNA、乙肝e抗原(HBeAg)、脾脏厚度、门静脉宽度、肝脏炎症分级、肝脏纤维化分期及随访终点HBV DNA等指标进行分析，并将分析结果进行Cox回归多因素分析。

每天饮酒40 g超过5年的患者认为有饮酒史。

1.3 统计学方法采用SPSS 16.0软件进行统计分析。单因素分析将两组的正态计量资料进行t检验、偏态计量资料进行秩和检验以及分类资料进行χ2检验。应用生存分析(Kaplan-Meier)法比较肝硬化发生率的情况。将单因素分析具有统计意义指标纳入多因素分析，采用Cox回归模型对肝硬化发生危险因素进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般结果本研究共有152例患者符合标准并纳入，男126例，女26例，年龄(35.5±8.2)岁(18～62岁)。截至2018年12月，有118例(77.6%)患者未发生肝硬化，34例(22.4%)发生肝硬化，其中代偿期肝硬化29例，失代偿期肝硬化5例。

2.2 两组患者基本资料及各项实验室指标的结果比较对照组与病例组患者比较，性别、ALT、AST、TBil、WBC、PT、HBeAg阳性及基线HBV DNA差异无统计学意义(P>0.05)，年龄、饮酒史、PLT、脾脏厚度、门静脉宽度、终点HBV DNA差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 两组患者基线资料及各项实验室指标的结果比较Tab 1 Comparison of baseline data and laboratory indexes between two groups

2.3 两组间患者肝脏病理炎症分级和纤维化分期的比较两组患者肝组织炎症分级相比，差异有统计学意义(P=0.031)，两组纤维化分期相比，差异有统计学意义(P=0.001)(见表2)。

表2 两组患者炎症分级和纤维化分期比较 [n(%)]Tab 2 Comparison of inflammation grade and fibrosis stage between two groups [n(%)]

2.4 不同炎症及纤维化患者肝硬化发生率的比较将患者肝脏病理不同炎症进行分级，从G0至G4共分为5组，在起始阶段肝硬化发生率各条曲线差异不大，而G3和G4在后期曲线明显位于G1及G2上方，通过Log-rank法比较，组间差异有统计学意义(χ2=18.749，P<0.001)(见图1)。将患者肝脏病理不同纤维化进行分级，从S1至S4共分为4组(因S0缺少病例，未进行统计)，可见各条肝硬化发生率曲线起始部分已有分离，后期曲线分离更加明显，通过Log-rank法比较，组间差异有统计学意义(χ2=33.214，P<0.001)(见图2)。

图1 不同程度炎症患者肝硬化发生率的情况；图2 不同程度纤维化患者肝硬化发生率的情况Fig 1 Incidence of liver cirrhosis in patients with different degrees of inflammation; Fig 2 Incidence of liver cirrhosis in patients with different degrees of liver fibrosis

2.5 多因素分析将两组患者差异有统计学意义的结果纳入Cox回归进行多因素分析，结果显示，患者年龄、饮酒史、纤维化分期及终点HBV DNA水平等是发生肝硬化的独立危险因素(见表3)。

表3 慢性乙型肝炎发生肝硬化Cox回归多因素分析结果Tab 3 Cox regression multivariate analysis results of cirrhosis caused by chronic hepatitis B

3 讨论

在我国，目前HBV感染仍是一个严峻的公共卫生问题[11]，而慢性乙型肝炎的主要治疗目标是长期抑制或消除HBV复制，抑制肝脏细胞发生炎症及纤维化，使肝病病情得到延缓或阻止，减少肝硬化及其并发症的发生，降低肝细胞癌的发生率[12]。如果肝硬化得不到控制，病情继续进展到一定程度，肝脏失去代偿能力，就会发展为失代偿期肝硬化，严重者可引起急(慢)性肝功能衰竭。近10年来，虽然临床已经广泛应用核苷(酸)类药物抗乙肝病毒治疗，部分慢性乙型肝炎患者的病情得到缓解和控制，肝功能得到持续稳定，但仍有少数患者病情存在缓慢进展，甚至发展为肝硬化[13]。

据相关统计表明，目前我国慢性乙型肝炎患者大多数为母婴垂直传播感染所致，如果患者有明确乙肝家族史，往往根据年龄可大概推测出患者乙肝病史的长短。有文献报道，慢性乙型肝炎患者年龄越大，具有相对较长病史，越容易发展为肝硬化，患者通常发展为肝硬化的年龄为40～45.2岁，与本研究中发生肝硬化的年龄为(42.1±7.2)岁结果基本相符，所以年龄是乙肝肝硬化形成的重要因素[14]。本研究纳入的患者虽然部分有饮酒史，但入选时肝脏病理已明确诊断为慢性乙型肝炎，而排除了提示合并酒精性肝病。目前饮酒会造成肝脏损伤已成为共识，HBV感染合并饮酒能明显加快肝脏的纤维化进程，可使肝脏功能损伤进一步加重，并使肝脏对HBV的易感性增加，从而导致基因表达及HBV复制增加，所以乙肝病毒感染合并饮酒对肝脏损伤具有明显协同作用[15-16]。本研究发现，具有饮酒史的患者肝硬化发生率明显升高，表明饮酒史与肝硬化发生具有明显相关性，这与既往研究结果一致。

目前，慢性乙型肝炎的肝脏病理检查仍是对疾病的自然病史、进展情况以及评价肝脏炎症分级和纤维化程度分期的金标准。在以往的研究中已经证实肝硬化的发生与肝脏病理纤维化分期的相互关系，肝脏纤维化分期越高，肝硬化的发生率就越高[17]，而对肝硬化发生与肝脏炎症分级相关性尚无统一的定论。在本研究中，通过单因素分析，随着炎症分期和纤维化分级的增加，肝硬化发生的危险性明显升高，而通过多因素分析，提示肝脏纤维化是肝硬化发生的独立危险因素，与现有的研究结果相符[18]。国内外关于血清HBV DNA水平与慢性乙型肝炎预后的关系已有很多研究，证实积极抗病毒治疗能够明显减少乙肝肝硬化的发生[19-20]，而持续低水平HBV DNA仍可引起肝脏疾病进展[21]。本研究中基线HBV DNA水平与肝硬化发生率无相关性，而肝硬化组与无肝硬化组随访终点HBV DNA水平比较，差异有统计学意义。在本研究中，患者体内HBV DNA水平也受多种因素影响，基线HBV DNA水平不能完全反映病程中HBV的变化，而随访终点HBV DNA水平降低可明显减少肝硬化的发生率，说明有效降低血清HBV DNA水平，可有效降低肝硬化发生。

通常，肝硬化导致的门脉高压可增加脾脏血液流量，脾脏会出现高血流动力学状态，促使脾动静脉血流量的增加及血流速度的增快，并导致脾脏增厚，即出现早期脾功能亢进的表象，使血液中的白细胞和血小板数量减少[22]，从而相应引起功能和形态异常。结果表明，部分肝硬化患者虽未合并严重并发症，但已出现门脉高压及脾功能亢进的早期表现，可能与其抗乙肝病毒治疗效果欠佳，导致肝病病情进展有关。

综上所述，慢性乙型肝炎患者年龄、饮酒史、纤维化分期及终点HBV DNA水平等因素是发生肝硬化的独立危险因素，终点HBV DNA水平是其中最重要的影响因素。而本研究单因素分析中，患者血小板、脾脏厚度、门静脉宽度及肝脏炎症分级是有统计意义指标，而在多因素分析中被剔除。总之，对于慢性乙型肝炎患者的治疗和预后涉及不同方面，是多因素共同作用的结果，而定期随访HBV DNA对预测病情发展具有重要意义，有效降低HBV DNA水平能明显减少肝硬化的发生。