卡非佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤疗效观察

李禹兵，侯蕊，唐春娟

宝鸡市人民医院血液肿瘤科1、药剂科2，陕西 宝鸡 721000

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种造血系统恶性肿瘤疾病，多发于老年人群，且其发病率随着年龄的增加而增加[1]。临床上对于MM的治疗多采用化疗方案，而老年发患者群大多免疫功能衰退，化疗耐受性差，导致其化疗效果并不理想[2]。异基因造血干细胞移植被认为是MM 最佳的治疗方案，但存在高龄患者移植后病死率高以及医疗费用高等局限性，同时MM 具有较高的复发率，且其肿瘤细胞易产生耐药性，这无疑增加了MM 的临床治疗难度，导致其治疗效果不尽人意[3]。因此，积极寻求新的治疗药物和治疗方式对于提高MM 治疗疗效和患者生存质量具有重要的临床意义。卡非佐米是一种已被美国食品药品管理局(Food and Drug Administation，FDA)批准应用于治疗MM 的新型的蛋白酶体抑制剂，具有较好的血浆清除率和抗肿瘤活性，在国外已被广泛应用于临床MM 的治疗[4]。并且卡非佐米在2015 年被美国FDA 批准可与地塞米松联合用于治疗接受过1～3 次治疗的复发骨髓瘤患者，证实两者联用可改善患者预后并降低死亡风险[5]，然而目前卡非佐米在国内的应用尚处于初期摸索阶段，其与地塞米松联用对国内MM 患者的临床治疗疗效和安全性尚不明确。基于此，本研究探讨卡非佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床疗效，以期为临床上MM 的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017 年1 月至2019 年3 月收治于宝鸡市人民医院的106例MM患者作为研究对象。纳入标准：①符合2017 年《中国多发性骨髓瘤诊治指南》中多发性骨髓瘤的诊断标准[6]；②年龄≥65岁且曾接受了至少一种治疗方案者；③东部肿瘤协作组(ECOG)机能状态评分为0～2分；④对最近一次治疗药物产生耐药性者。排除标准：①对本研究药物产生过敏反应者；②备孕期、妊娠期或哺乳期妇女；③全身免疫性疾病者；④合并严重心脏和肝肾功能障碍、恶性肿瘤者；⑤存在精神疾病和意识障碍者。本研究经本院医学伦理委员会审批通过，所有患者均知情且自愿参与本研究。采用奇偶数分组模式将106例患者分为观察组和对照组各53 例，两组患者的性别、年龄、病程、受教育年限和Durie-Salmon分期等基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的基线资料比较

1.2 方法

1.2.1 对照组 该组患者采用常规治疗方案，具体用药方法：注射用硫酸长春新碱(广东岭南制药有限公司，国药准字H20065857，1 mg×5瓶)0.5 mg/d，静脉滴注，第1～4 天使用；盐酸表柔比星注射液(北京协和药厂，国药准字H20143165，10 mg)10 mg/d，静脉滴注，第1～4 天使用；地塞米松磷酸钠的注射液(辰欣药业股份有限公司，国药准字H37021969，5 mg：1 mL×10 支)20 mg/d，第1～4、9～12 以及17～20 天使用，静脉滴注，以治疗28 d 为一个疗程，连续治疗3个疗程。

1.2.2 观察组 该组患者采用卡非佐米联合地塞米松治疗，第1～4 天预先给予地塞米松10 mg/d，进行静脉滴注；同时在第1、2，8、9，15、16 天静脉给药卡非佐米(Kyprolis，美国Celgene 细胞基因公司，60 mg/盒)20 mg/(m2·d)，第17～28 天为休息期，连续治疗28 d 为一个疗程，连续给药3 个疗程。其中，卡非佐米给药时若患者能够耐受可在第2、3 疗程剂量增加至27 mg/(m2·d)，治疗过程中如患者出现呼吸困难、肺动脉高压、血小板计数减少等不良反应时，立即停止用药，直至症状缓解或消失后，继续给予卡非佐米20 mg/(m2·d)剂量治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效 在治疗3个月后对患者治疗疗效进行评定，参考欧洲骨髓移植标准疗效判定标准[7]：完全缓解：治疗后尿和血清中免疫固定电泳M蛋白检测阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓浆细胞＜5%；接近完全缓解：常规蛋白电泳无法检出M 蛋白，血/尿免疫固定电泳M 蛋白呈阳性或血清M 蛋白降低≥90%且24 h M 蛋白＜100 mg；部分缓解：血M蛋白降低≥50%且24 h尿M蛋白降低≥90%或24 h尿M蛋白＜200 mg；轻微治疗反应：免疫固定电泳检测显示M 蛋白降低25.00%～49.00%；治疗无变化：免疫固定电泳检测结果没有进展。总有效率=完全缓解率+接近完全缓解率+部分缓解率。

1.3.2 炎症反应指标 采集两组患者治疗前后的静脉血检测血清白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-17(interleukin-17，IL-17)和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)水平，均采用酶联免疫法进行检测。

1.3.3 免疫功能指标 两组患者分别于治疗前后采集静脉血检测免疫球蛋白IgG、IgA、IgM以及T淋巴细胞亚群(CD3+CD4+、CD3+CD8+和CD3+CD4+/CD3+CD8+水平。IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+水平均采用流式细胞仪(贝克曼库尔特公司)进行检测。

1.3.4 不良反应 记录两组患者在治疗期间可能出现的腹泻、发热、血小板减少、恶心、乏力、贫血等不良反应发生例数，计算不良反应发生率。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0 软件对数据进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验；计量资料呈正态分布，以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 治疗后，观察组患者的总有效率为92.45%，明显高于对照组的77.36%，差异有统计学意义(χ2=4.711，P＜0.05)，见表2。

2.2 两组患者治疗前后的炎症因子水平比较 治疗后，两组患者的IL-6、IL-17和TGF-β水平明显低于治疗前，且观察组患者的IL-6、IL-17和TGF-β水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.3 两组患者治疗前后的免疫功能指标比较 治疗后，两组患者的IgG、IgA、IgM、CD3+CD4+、CD3+CD4+/CD3+CD8+水平明显高于治疗前，CD3+CD8+水平明显低于治疗前，且观察组患者治疗后的IgG、IgA、IgM、CD3+CD4+、CD3+CD4+/CD3+CD8+水平明显高于对照组，CD3+CD8+水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

2.4 两组患者治疗期间的不良反应比较 观察组患者治疗期间的总不良反应发生率为15.09%，明显低于对照组的32.08%，差异有统计学意义(χ2=4.240，P＜0.05)，见表5。

表2 两组患者的治疗效果比较(例)

表3 两组患者治疗前后的炎症因子水平比较

表3 两组患者治疗前后的炎症因子水平比较

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别 例数IL-6 IL-17 TGF-β治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组53150.26±27.3891.34±9.24a187.19±19.12120.10±11.85a3.06±0.871.75±0.33a对照组53156.55±26.59103.27±10.28a189.38±19.85150.57±16.47a3.17±0.981.98±0.48a χ2值1.2006.2830.72810.9330.6112.875 P值0.233＜0.050.468＜0.050.543＜0.05

表4 两组患者治疗前后的免疫功能指标比较

表4 两组患者治疗前后的免疫功能指标比较

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

指标 时间 观察组(n=53)对照组(n=53)t值P值IgG(g/L)治疗前10.55±2.0311.23±1.891.7850.078治疗后15.17±2.31a13.26±2.45a4.129＜0.05 IgA(g/L)治疗前2.16±0.592.21±0.520.4630.644治疗后3.81±1.06a2.92±0.95a4.552＜0.05 IgM(g/L)治疗前1.41±0.271.46±0.260.9710.334治疗后1.95±0.76a1.71±0.24a2.192＜0.05 CD3+CD4+(%)治疗前35.16±3.9234.72±3.480.6110.543治疗后47.39±4.43a38.34±3.87a11.200＜0.05 CD3+CD8+(%)治疗前36.91±4.3937.22±4.340.3660.715治疗后20.57±2.06a31.34±3.29a16.321＜0.05 CD3+CD4+/CD3+CD8+治疗前1.05±0.291.07±0.180.4270.671治疗后1.91±0.28a1.34±0.25a11.055＜0.05

表5 两组患者治疗期间的不良反应比较(例)

3 讨论

近年来，MM的发病呈现逐年上升的趋势，其发病原因可能与电离辐射、接触化学毒物、自身免疫性疾病、遗传、病毒感染等因素有关[8]。骨髓瘤细胞来源于B淋巴细胞，并积聚于骨髓，易发生耐药性且恶性程度高，导致患者遭受骨痛、反复感染、出血等痛苦，严重影响患者身体健康和生存质量[9]。既往MM的治疗药物多采用第一代蛋白酶体抑制剂棚替佐米进行治疗，但大多数患者会产生耐药性和周围神经病等剂量限制性毒性，导致高复发性的MM出现复发且治疗难度增大[10]。而卡非佐米是已被美国FDA 批准的适用于对硼替佐米耐药等难治性MM 患者治疗的第二代蛋白酶体抑制剂，具有高选择性且能不可逆地与蛋白酶体上靶点结合，可与地塞米松进行联合使用，降低难治性和高风险MM患者的死亡风险，且具有可控的安全性[11]。

本研究结果显示，治疗后，观察组患者的总有效率明显高于对照组，且观察组患者的IL-6、IL-17 和TGF-β水平均低于对照组，结果表明了观察组较好的治疗疗效和抗炎效果。观察组采用的卡非佐米治疗MM 的作用机制在于：卡非佐米为四肽蛋白酶体抑制药，可选择性地、不可逆地与组成型蛋白酶体和免疫蛋白酶体结合，导致蛋白酶体底物的积累，激活应力反应通路，最终诱导骨髓瘤细胞生长停滞和凋亡，阻滞细胞周期[12]。同时，地塞米松作为一种糖皮质激素药物，具有较好的抗炎、抗病毒和提高机体应激反应和抑制免疫的作用[13]。已有研究表明，卡非佐米除具有较强的肿瘤杀伤作用外，还可抑制促炎症分子IL-6和IL-17的分泌以及NFκB的转录活性，并且能在一定程度上提高肿瘤细胞的其他药物敏感性[14]。因此，观察组将卡非佐米与地塞米松联用可发挥较强的抗肿瘤活性，并能降低IL-6 等促炎因子水平，两者发挥互补作用增强了MM的治疗疗效和抗炎效果。

IgG、IgA、IgM 是机体的三种免疫球蛋白，其水平高低可反映机体的体液免疫功能。CD3+、CD4+、CD8+是不同的T 细胞亚群，其中CD3+CD4+是辅助/诱导T淋巴细胞，CD3+CD8+是抑制/细胞毒T淋巴细胞，其数值可反映机体的细胞免疫功能[15]。本研究中，观察组患者治疗后IgG、IgA、IgM、CD3+CD4+、CD3+CD4+/CD3+CD8+水平均高于对照组，CD3+CD8+水平明显低于对照组，这表明了卡非佐米与地塞米松联用可改善患者细胞免疫和体液免疫功能。陈钦玭[16]研究也得出了蛋白酶体抑制剂硼替佐米与地塞米松结合使用治疗MM可有效降低免疫抑制因子水平、改善免疫细胞水平，使MM相关临床症状和病情均得到较好改善的结论，而本研究采用的卡非佐米药效相比硼替佐米更优，因而可发挥较好地改善患者机体体液免疫和细胞免疫功能的作用。

心脏毒性和肝功能损害是卡非佐米明显的不良反应，但国外剂量研究证实了20～27 mg/m2是卡非佐米的合适作用剂量，在该剂量范围内的使用产生的不良反应事件相对可控，常见为疲劳、头痛、恶心等副反应[17]。在本研究中，观察组患者在治疗期间的不良反应发生率明显低于对照组，表明了观察组较少的不良反应事件的发生，进一步表明了卡非佐米合适作用剂量范围内较为可靠的用药安全性。

综上所述，卡非佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤可提高临床治疗疗效，改善机体炎症反应和免疫功能，并具有一定的安全性。