持续静脉输注美罗培南治疗重症类鼻疽肺炎的效果

谢甜 王敏 吴海洪

[摘要] 目的 觀察持续静脉输注美罗培南治疗重症类鼻疽肺炎的效果。 方法 选取2017年1月～2019年3月海南省人民医院收治的重症类鼻疽肺炎患者39例，采用随机数字表法将其分为研究组19例和对照组20例。研究组采用美罗培南匀速静脉泵入治疗。对照组采用美罗培南间断静脉输注治疗。观察两组白细胞总数、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、机械通气时间、临床疗效、病原学清除率、28 d病死率及住院总费用情况。 结果 研究组机械通气时间和住院总费用低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后PCT、CRP、白细胞总数、APACHEⅡ均低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05），且研究组PCT、CRP、白细胞总数、APACHEⅡ低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组病原学清除率、总住院天数和28 d病死率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 在药物总量固定的情况下，与间断输注方式比较，持续静脉输注美罗培南治疗重症类鼻疽肺炎的效果更佳，经济学支出降低。

[关键词] 美罗培南;类鼻疽;重症肺炎;持续输注

[中图分类号] R563.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）04（a）-0157-04

Effect of continuous infusion meropenem in the treatment of severe melioidosis pneumonia

XIE Tian1   WANG Min2   WU Haihong1

1.Pulmonary and Critical Care Medicine， Hainan Genaral Hospital， Hainan Province， Haikou   570311， China; 2.Department of Pharmacy， Hainan Genaral Hospital， Hainan Province， Haikou   570311， China

[Abstract] Objective To observe the effect of continuous infusion meropenem in the treatment of severe melioidosis pneumonia. Methods A total of 39 cases of severe melioidosis pneumonia admitted to Hainan Genaral Hospital from January 2017 to March 2019 were selected. The patients were randomly divided into the study group （19 cases） and control group （20 cases） according to the method of random number table. The study group was given Meropenem treatment by continuous infusion， the control group was given Meropenem treatment by intermittent infusion. The total number of white blood cells， C-reactive protein （CRP）， calcitonin （PCT） and acute physiology and chronic health evaluation system Ⅱ（APACHE Ⅱ） score， mechanical ventilation time， clinical curative effect， etiology clearance， 28-day-mortality and hospitalization cost of two groups were observed. Results The duration of mechanical ventilation and total hospitalization expenses in the study group were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The PCT， CRP， total number of white blood cells， APACHE Ⅱ of two groups after treatment were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. And the PCT， CRP， total number of white blood cells， APACHE Ⅱ were lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total clinical effective rate of the study group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference between the two groups in etiological clearance rate， total length of stay and 28-day-mortality （P > 0.05）. Conclusion Continuous infusion Meropenem may provide better clinical efficacy and less economic cost than intermittent infusion on the premise of fixed dose.

[Key words] Meropenem; Melioidosis; Severe Pneumonia; Continuous infusion

类鼻疽肺炎是由类鼻疽伯克霍尔德菌所致的肺部感染性疾病，好发于热带、亚热带地区，常导致脓毒血症甚至感染性休克[1]。海南省类鼻疽肺炎具有发病率、病死率、复发率高的特点[2]。碳青霉烯类药物是治疗类鼻疽肺炎的最佳选择[3]，但近年来耐药率有所上升，因此优化碳青霉烯类药物的给药方式至关重要。目前已有多项研究发现持续静脉输注碳青霉烯类药物可提高重症肺炎的临床疗效，本研究采取随机对照前瞻性研究方法，旨在观察采用不同方式输注美罗培南治疗重症类鼻疽肺炎的效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月～2019年3月海南省人民医院（以下简称“我院”）收治的重症类鼻疽肺炎患者39例，其中男33例，女6例;年龄38～70岁，平均（54.21±7.45）岁。按随机数字表法将患者分为研究组和对照组，其中研究组19例，对照组20例。纳入标准：年龄18～<75岁;符合美国感染疾病学会/美国胸科学会（IDSA/ATS）于2007年发布的重症肺炎诊断标准[4]，并通过血、痰、胸腔积液其中任意一种及以上体液标本培养出类鼻疽伯克霍尔德菌。排除标准：体重>80 kg或<45 kg;对美罗培南过敏;合并恶性实体肿瘤、血液系统疾病;妊娠或哺乳期妇女;内生肌酐清除率<50 mL/min;研究过程中监测病原学培养提示对美罗培南耐药;入院后72 h内死亡;病程中需要持续肾脏替代治疗而调整用药剂量。两组患者在年龄、性别、基础疾病、临床肺部感染评分（CPIS）等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。研究为开放性随机对照临床单盲研究，患者签署知情同意书并经我院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

研究组的治疗方案为美罗培南（商品名：美平，住友公司，生产批号：201702013）0.5 g溶于0.9%氯化钠液50 mL中，匀速静脉泵入维持4 h，每4小时给药1次;对照组的治疗方案为将美罗培南1.0 g溶于0.9%氯化钠液100 mL静脉滴注30 min，每8小时进行1次。两组患者每人每日美罗培南总剂量均为3 g，均按各组方案接受美罗培南抗感染治疗14 d，所有患者除了接受美罗培南抗感染治疗以外，均在ICU接受规范化的辅助治疗和护理。

1.3 观察指标

分别于用药前和用药第14 d抽取外周静脉血2 mL检测白细胞计数（MEK-8222K全自动血液分析仪），3 mL外周静脉血以3000 r/min离心10 min后，取上清检测C反应蛋白（CRP）（雅培C8000全自动生化分析仪），取外周静脉血2 mL以双抗体夹心法定量检测血清降钙素原（PCT）（美国TSZ公司）。收集痰液、血液或胸腔积液行细菌学培养，采用VITEK 2-Compact细菌分析仪进行细菌的菌种鉴定，药敏测定采用E-test法。其他观察指标包括治疗前后急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）[5]：由包含12项生理参数的急性生理学评分、年龄评分、慢性健康状况评分三部分组成，最后得分为3项之和，分值越高病情越重。比较两组机械通气时间、28 d病死率、入住ICU时间和总住院天数和住院总费用。观察两组治疗后的不良反应发生情况。

1.4 临床疗效评价

依据《抗菌药物临床试验技术指导原则》[6]按症状、体征、微生物学及主要实验室检查结果4项指标进行评定，将疗效分为痊愈、显效、进步和无效。痊愈：患者以上4项指标均恢复正常;显效：以上4项评估中有1项未完全恢复正常;进步：用药后病情有所好转，但不够明显者;无效：用药后病情无好转甚至加重者。痊愈及显效均合计为有效。总有效率（%）=（痊愈+显效+进步）/总数×100%。

1.5 病原学治疗评价

在用药前和用药14 d后分别进行痰液、血液或胸腔积液细菌分离鉴定及药敏试验。按以下标准进行细菌学疗效评价[6]。清除：治疗后原病原菌消失，且无新病原菌出现。部分清除：治疗后原病原菌减少。未清除：治疗后原病原菌无变化。菌交替：疗程结束后培养出新的病原菌，但无临床症状且无需治疗。再感染：治疗结束后培养出新的病原菌，并出现感染临床表现需要再次给予抗感染治疗。将清除和部分清除纳为病原学清除有效。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用例或百分率表示，比较采用Fisher精确检验或χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组机械通气时间及病死率比较

研究组机械通气时间平均为（8.57±1.51）d，低于对照组的（9.84±1.72）d，差异有统计学意义（t = 2.459，P < 0.05）。研究组28 d病死2例（病死率为10.52%）與对照组28 d病死2例（病死率为10.00%）比较，差异无统计学意义（χ2=0.225，P > 0.05）。

2.2 两组治疗前后炎症指标、APACHEⅡ评分比较

两组治疗前PCT、CRP、白细胞总数、APACHEⅡ比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后PCT、CRP、白细胞总数、APACHEⅡ均低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05），且研究组PCT、CRP、白细胞总数、APACHEⅡ低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

表2   两组治疗前后各项炎症指标、APACHEⅡ评分比较（x±s）

注：与对照组治疗后比较，△P < 0.05。WBC：白细胞;PCT：降钙素原;CRP：C反应蛋白;APACHEⅡ：急性生理学与慢性健康状况评分

2.3 治疗后两组临床疗效比较

研究组治療总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

表3   治疗后两组临床疗效比较（例）

2.4 治疗后两组病原清除率、入住ICU时间、总住院天数及住院总费用比较

研究组入住ICU时间、住院总费用低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），但两组病原学清除率、总住院天数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

2.4 不良反应

两组用药后主要不良反应包括肝酶升高、腹泻和精神症状，均评估为很可能与药物有关，未予特殊治疗，停药1周后均逐渐缓解。

3 讨论

类鼻疽病主要分布在热带和亚热带沿海地区[1]，近年我国内陆亦出现输入性类鼻疽病[7-8]，病情凶险，肺部是最常见感染部位[1]。研究发现海南地区类鼻疽伯克霍尔德菌对碳青霉烯类药物敏感性最佳[9]，选择合适的给药方式对于提高疗效和降低耐药风险至关重要[10]。

美罗培南是时间依赖型药物，其杀菌效果主要取决于血药浓度高于其所针对细菌的最低抑菌浓度的持续时间（T>MIC），持续静脉输注可提高其T>MIC[11]。研究发现延长美罗培南输注时间可以提高医院获得性肺炎的临床疗效[12]。对肺炎克雷伯菌肺炎或呼吸机相关肺炎患者持续静脉输注美罗培南较之间歇给药疗效更佳[13-14]。对脓毒性休克患者持续输注美罗培南，可以缩短治疗时间并有更好的病原学清除效果[15-16]。多项meta分析结果显示，延长或持续输注美罗培南可提高严重感染的临床有效率[17-18]，而不会导致耐药的增加[19]，亦有研究报道[20]延长输注碳青霉烯类药物虽能提高病原学清除率，但在病死率、住院天数方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。Clark等[21]采用持续静脉输注美罗培南成功治疗6例皮肤类鼻疽病。笔者所在单位对1例重症类鼻疽肺炎合并心包炎患者采用间歇静脉输注亚胺培南无效后改为持续静脉泵入治疗有效[22]。

海南省类鼻疽伯克霍尔德菌对碳青霉烯类药物的敏感性有逐年下降的趋势，迫切需要探寻最佳给药方案。本研究结果显示，在每日美罗培南总剂量不变的情况下，与间断静脉输注比较，持续静脉输注能更有效改善多项炎症指标、缩短机械通气时间、临床有效率更高、经济学负担更低，但病原学清除率、28 d病死率和总住院天数两组间差异无统计学意义（P > 0.05）。推测其原因可能是持续静脉输注时美罗培南迅速达到有效抗菌浓度，并始终维持在高于最低抑菌浓度的水平，有效作用期限明显延长;而间断静脉滴注时，两次用药间隔内血药浓度逐渐降低，其血药浓度高于最低抑菌浓度的持续时间缩短。本研究局限之处在于纳入样本量较少，仅为单中心研究，而重症类鼻疽肺炎患者病情危重，药代动力学复杂，后期如能扩大样本量、将患者分层因素细化、实时监测血药浓度，将有助于得出更客观的结论，为海南地区类鼻疽肺炎的优化治疗提供更好的理论依据。

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（收稿日期：2019-09-19  本文编辑：封   华）