子宫颈浸润性复层产黏液的癌1例

张冬梅，魏建国，赵 芳，梁文清

患者女性，43岁，因发现子宫颈病变5天入院。1个月前性生活后阴道出血1次。实验室检查：HPV18型阳性，鳞状细胞癌相关抗原1.03 ng/mL，子宫颈TCT提示：未见恶性细胞和上皮内病变细胞。阴道B超示子宫内膜回声不均，双侧附件未见明显异常，盆腔未见明显积液。子宫颈活检病理结果提示子宫颈鳞状细胞癌，一处见腺上皮异型增生，倾向于原位癌变。妇科检查：子宫颈正常大小，后唇可见一大小2.5 cm×2.0 cm的片状增生，接触性出血明显，子宫旁未触及异常。患者行子宫+左侧附件+右侧输卵管切除术+盆腔淋巴结清扫。

病理检查 眼观：子宫+左侧附件+右侧输卵管切除标本，于子宫颈6点周围见一灰白色糜烂灶，病灶大小1.5 cm×1.2 cm，切面灰白色，质中。镜检：肿瘤细胞呈巢团状、实性片状浸润性生长，局灶区域可见筛孔样结构，但未见形成良好的腺腔(图1)。巢内细胞为复层上皮细胞，巢周细胞呈栅栏状排列。肿瘤细胞呈圆形或卵圆形，胞质丰富，内含淡蓝色黏液及空泡，细胞核染色质深染、具有明显异型性，可见核分裂及凋亡小体，核仁小、易见。肿瘤细胞间未见细胞间桥及角化珠(图2)。癌巢内可见中性粒细胞浸润(图3)，局灶可见坏死，胞质内似有黏液。部分区域局灶可见与黏液上皮相互移形，并可见浸润性癌的过度区域。癌组织浸润子宫颈壁浅层(<1/3)，局灶伴淋巴管血管间隙浸润，子宫体及双侧附件未见癌浸润，子宫旁双侧及阴道壁未见癌浸润，双侧盆腔淋巴结均未见癌转移。免疫表型：肿瘤细胞p16(图4)、CEA和CK7均阳性，Ki-67增殖指数约50%；CK5/6阳性，活检标本p63少许细胞散在阳性，根治标本p63阴性，p40、CDX2、ER、PR、p53、CK20均阴性。PAS染色示胞质内黏液阳性。

病理诊断：子宫颈浸润性复层产黏液的癌(invasive stratified mucin-producing carcinoma, ISMC)(Ⅰb期)。患者术后随访3个月，未见肿瘤复发及转移。

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图1 瘤细胞呈巢团状浸润性生长，局灶可与黏液上皮相互移行 图2 巢内细胞为复层上皮细胞，瘤细胞呈圆形或卵圆形，胞质丰富，内含淡蓝色黏液及空泡，可见核分裂及凋亡小体 图3 癌巢内可见中性粒细胞浸润 图4 瘤细胞p16呈弥漫强阳性，EnVision法

讨论 产生黏液的复层上皮内病变(stratified mucin-producing intraepithelial lesion，SMILE)是由Park等[1]报道的子宫颈上皮内病变，WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类[2]中将其列为原位腺癌的一种亚型。是一种与HPV相关的肿瘤，由移行区的储备细胞转化产生。整个上皮层内具有不成熟的复层上皮细胞，胞质内含有黏蛋白[3]。

2016年Lastra等[4]研究了一组形态特征与SMILE相似的浸润性子宫颈癌，并将其命名为ISMC。这也是目前报道ISMC例数最多的一篇文献。由于ISMC较罕见，目前对该肿瘤的认识及归属尚未达到共识，大多数观点认为ISMC是腺癌的一种亚型[5]。Onishi等[6]的研究结果显示，虽然SMILE发生率少于高级别上皮内病变或原位腺癌，但是ISMC是第三大常见类型的浸润性腺癌，由于研究的病例数较少且时间较短，故该结果有待进一步证明。2018年国际子宫颈腺癌分类标准根据与病因学相关的形态学特征将ISMC归为HPV相关黏液型腺癌[7]。组织学上与SMILE类似，所有ISMC均为复层上皮细胞，含有胞质内黏蛋白，可表现为“黏液细胞丰富型”或“少黏液细胞型”。无明显腺腔结构。瘤细胞较温和，细胞核呈圆形或卵圆形，核仁不明显，病灶周围细胞核呈栅栏状排列。可见核分裂及凋亡小体。细胞无角化及细胞间桥。大多数病例病灶内可见中性粒细胞浸润。ISMC可伴有SMILE、高级别上皮内瘤变或原位腺癌等上皮内病变。也可与其它类型的癌共存[4,6]。

电镜下SMILE及ISMC细胞质内含有丰富的线粒体及粗面内质网，可见原始细胞连接，但无张力丝，这些均是腺癌的特点，支持ISMC为腺癌的一种亚型[6]。免疫表型方面ISMC与SMILE相似，ISMC肿瘤细胞p16、CK7及CAM5.2弥漫阳性，Ki-67增殖指数增加。p63、p40及CK5/6阳性明显减弱或阴性，IMP3可局灶阳性，且在ISMC中的阳性比SMILE中的阳性更强、更弥漫[6]。由于该肿瘤较罕见，且对该肿瘤的认识较少，因此诊断较为困难，尤其是活检标本，本例子宫颈活检标本中由于p63散在阳性及CK5/6阳性，病理报告为低分化鳞状细胞癌。术后根治性标本免疫组化标记p63及p40均阴性，CK7、p16及CEA均阳性，且PAS染色阳性，提示为腺癌，再结合形态学特征最终做出ISMC的诊断。

鉴别诊断：(1)黏液表皮样癌：形态学与原发于唾液腺的黏液表皮样癌类似。该肿瘤具有鳞状分化，但无相应的上皮内病变，且病灶内无中性粒细胞浸润及凋亡碎片。基因检测具有t(11；19)(q21；p13)CRTC1-MAML2基因融合，而ISMC无此融合基因。(2)腺鳞癌：形态学上具有能识别的明显腺癌成分(腺腔分化)和鳞状细胞癌成分(细胞间桥和角化)，分别表达腺上皮和鳞状上皮的免疫组化标记，且每种成分在10%以上。(3)腺样基底细胞癌：该肿瘤一般不形成明显肿块，肿瘤由基底样细胞形成分化好的小而圆的细胞巢，无黏液细胞，间质反应轻微，无促结缔组织增生，核分裂少或无，80%以上的病例伴有高级别上皮内病变/CIN3。免疫组化标记p63或p40阳性。(4)腺样囊性癌：该肿瘤可形成假腺样、筛状或小管状结构。细胞学上，肿瘤细胞核深染，无明显核仁。免疫组化标记CD117通常阳性。(5)伴少许黏液细胞的鳞状细胞癌：该肿瘤具有明显的鳞癌成分，表达鳞状上皮标记，黏液细胞较少，呈局灶分布[8]。(6)黏液性癌，印戒细胞型：该肿瘤非常罕见，组织学特点为瘤细胞显示局灶或弥漫的印戒细胞分化。细胞内含丰富黏液，细胞核偏位，p16可阳性或阴性。

由于报道的ISMC病例数较少，目前尚无统一的治疗标准，自然史也不清晰。目前手术切除是主要的治疗方式，术后辅以放、化疗。预后与肿瘤分期有关。独立预后因素可能包括浸润深度、肿瘤大小、淋巴管血管是否浸润、淋巴结是否转移及是否浸润子宫旁软组织等。Lastra等[4]报道的15例ISMC中4例获得随访数据，其中2例出现肺转移，1例死亡，1例尚未出现复发或转移。本例患者术后随访3个月，情况良好，未见肿瘤复发及转移。