子宫颈大细胞神经内分泌癌伴肺转移1例

李芹芹，金晓龙,2，袁 菲,2

患者女性，34岁，2017年5月因阴道出血2个月余，于外院检查发现子宫颈后唇有一直径约2 cm的菜花样肿物，遂行广泛全子宫切除+双侧输卵管切除+盆腔淋巴结清扫+双侧卵巢悬吊术，术后病理检查结果为鳞状细胞癌，非角化型。术后行TP(力朴素+顺铂)方案化疗4次，局部放疗35次。同期发现左肺上叶多发小结节，最大者直径约5 mm，考虑良性，建议患者短期内随访。出院后患者定期于我院复查胸部CT，2018年9月发现左肺上叶结节增大，大小16 mm×10 mm×6 mm；同时发现右肺下叶新发结节，大小5 mm×4 mm×6.5 mm，可见分叶及毛刺征，患者在我院行左肺上叶结节CT引导下穿刺术、右肺下叶结节切除术，术后病理结果：恶性肿瘤，形态学和免疫组化结果符合大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)；患者有“子宫颈癌”病史，为确诊患者此次手术的肺部结节是肺脏原发病灶还是转移病灶，借阅了原单位病理切片，并行免疫组化检查。

病理检查 (1)肺组织一块，大小5 mm×3 mm×2 mm，表面见一灰红结节，直径0.4 cm。镜检：肺结节肿瘤组织呈巢状、条索状生长，细胞体积较大，细胞多角形、圆形、略显不规则形，胞质少～中等量，嗜酸性，核大、核染色质粗，核分裂活跃，可见细胞凋亡(图1A)；肿瘤细胞CK(AE1/AE3)、CD56(图1B)、Syn(图1C)、p16、ER、EMA和EGFR均强阳性，CgA阳性，Ki-67增殖指数约70%，p63、p40、CK5/6、CK(34βE12)、CK7、TTF-1、Napsin A、CD5、CD117、HER-2、vimentin、HMB-45和PR均阴性。(2)眼观：子宫颈后唇见一菜花样肿物，直径约2 cm，切面灰白，质韧。镜检：子宫颈肿瘤组织浸润至深纤维肌层，脉管内见癌栓，双侧子宫旁组织及阴道壁切缘未见癌累及，细胞形态和肺部肿瘤细胞形态较一致，核分裂象和坏死更常见，坏死呈地图状，位于细胞巢中间或周围(图2A)；子宫颈肿瘤细胞标志物除p63弱阳性外，其它与肺部肿瘤细胞免疫组化结果一致，神经内分泌标志物CD56(图2B)、Syn(图2C)均强阳性，鳞状上皮和腺上皮等标志物均阴性。

病理诊断：左肺上叶结节穿刺活检标本和右肺上叶尖段结节：LCNEC，形态及免疫组化结果与子宫颈肿瘤相同，提示为转移性；子宫颈病理切片会诊结果：子宫颈LCNEC。

讨论 神经内分泌肿瘤主要发生于消化系统和肺脏，也可发生于女性生殖道，如子宫颈[1-7]。子宫颈神经内分泌癌最初由Alborles-Saaved等[8]于1976年报道。1997年美国病理学家协会和美国国立癌症研究所将子宫颈神经内分泌癌分为4种类型：小细胞癌、LCNEC、典型类癌和不典型类癌[9]。2014版WHO推荐使用类似于胃肠胰神经内分泌肿瘤的术语，低级别神经内分泌肿瘤(1级、2级)和高级别神经内分泌癌(小细胞型和大细胞型)。

子宫颈原发性LCNEC是一种少见的高度恶性肿瘤，预后较差且进展迅速，通常较早发生血行转移，术后复发率及转移率均较高[3]，生物学特性与子宫颈鳞状细胞癌或腺癌有些不同，LCNEC更有可能侵犯淋巴管并扩散到区域淋巴结，局部和远处复发在LCNEC中更为常见，5年总生存率明显较低，约为30%，而子宫颈鳞状细胞癌和子宫颈腺癌的总生存率约为65%。LCNEC发病年龄29～63岁，中位年龄37岁，临床主要表现为不规则阴道出血或接触性出血。患者子宫颈可正常或增大至5～6 cm，表现为息肉状或向内浸润形成桶状子宫颈，瘤体灰白、灰黄色，质脆，有的表面可形成溃疡、出血及坏死。因肿瘤一般弥漫性浸润间质，不侵犯子宫颈黏膜上皮，所以子宫颈细胞学检查多为阴性，活检组织或细胞学检查易误诊为其它肿瘤。

Castle等[10]分析403例小细胞癌和45例LCNEC的HPV感染数据，发现85%和88%的病例是HPV阳性，其主要亚型为HPV 18和HPV 16，与子宫颈鳞状细胞癌相似。在大部分小细胞癌和LCNEC中检测到高危HPV DNA，由此得出结论，HPV感染是大多数子宫颈神经内分泌癌包括LCNEC的根本原因，这与本例子宫颈病灶和肺转移病灶p16强阳性相符合。

本例子宫颈LCNEC肿瘤细胞体积大，呈多角形，圆形、略显不规则形，胞质少～中等量，略嗜酸性，核大、核染色质粗；细胞排列呈巢状、小梁样、条索状；核分裂非常活跃，常伴有地图状坏死，位于细胞巢中间或周围；易见脉管内癌栓，与肺LCNEC形态相似。子宫颈肿瘤细胞p63呈弱阳性，其它鳞状细胞标志物p40、CK5/6、CK(34βE12)均阴性。有时LCNEC也可呈p63阳性，但神经内分泌标志物阳性可排除鳞状细胞癌的诊断。LCNEC需与低分化鳞状细胞癌、腺癌、淋巴瘤等肿瘤鉴别，神经内分泌标志物如Syn、CgA、CD56、NSE阳性可用于诊断和鉴别诊断LCNEC。为了确诊，建议至少对两种以上神经内分泌标志物进行染色。在神经内分泌癌中Syn和CD56较为敏感，在类癌和不典型类癌中Syn和CgA较为敏感。

①A①B①C②A②B②C

图1 肺部肿瘤：A.瘤细胞呈巢状、条索状排列；B.肿瘤细胞CD56呈强阳性，EnVision法；C.肿瘤细胞Syn呈强阳性，EnVision法 图2 子宫颈肿瘤：A.瘤细胞体积较大，细胞呈多角形，胞质少，嗜酸性，核大、核染色质粗，核分裂活跃；B.肿瘤细胞CD56呈强阳性，EnVision法；C.肿瘤细胞Syn呈强阳性，EnVision法

子宫颈LCNEC临床较罕见，目前尚缺乏标准治疗方案，以根治性手术切除为主，辅以依托泊苷和顺铂为主的辅助或新辅助化疗[1-2]，局部晚期或复发患者则以放、化疗联合治疗为主。其他化疗方案有顺铂/伊立替康、卡铂/紫杉醇、顺铂/长春新碱/博莱霉素。越来越多的证据表明，以顺铂和依托泊苷为主的化疗药物对进展期LCNEC的治疗疗效较好。该肿瘤预后不良，平均总生存时间为40个月，5年总生存率为34%[3]。

综上所述，子宫颈原发性LCNEC临床表现与其他类型的子宫颈癌无异，术前及术后标本的组织病理学及免疫组化检查是其主要的诊断方法。目前，子宫颈LCNEC的治疗以手术完整切除为主，术后辅以放、化疗。