中度肝功能损害者口服苹果酸奈诺沙星胶囊群体药动学 / 药效学研究及给药方案推荐

徐晓勇，康悦，陈渊成，李熠，吴菊芳，郭燕，吴湜，胡佳丽，张菁

奈诺沙星（nemonoxacin）具有广谱的抗革兰阳性菌、革兰阴性菌和非典型病原体的体外抗菌活性[1]，包括耐青霉素、耐喹诺酮类的肺炎链球菌以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[2]。苹果酸奈诺沙星胶囊口服吸收完全、迅速，血药浓度达峰时间为1～2 h，绝对生物利用度高达106%，表观分布容积3.81～4.25 L/ kg，消除半衰期10～15 h，约60%～75%药物在24～72 h内以原形经肾脏排泄。苹果酸奈诺沙星胶囊500 mg，每日1次，连续给药7～10 d给药方案在社区获得性肺炎（CAP）患者中的安全性、耐受性和有效性均良好[3-4]。而肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌等是我国成人细菌性CAP的常见病原菌[5]。体外药动学/药效学（PK/PD）研究结果表明，与其他氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星和莫西沙星）类似，奈诺沙星为浓度依赖型抗菌药物。奈诺沙星对肺炎链球菌的PK/PD靶值为f A U C0-24h/MIC=47.05[6]。对于革兰阴性菌，目前尚无PK/PD靶值，沿用喹诺酮类抗菌药物对革兰阴性菌的PK/PD靶值，奈诺沙星靶值暂定为100[7-8]。

肝功能损害可能会对药物经肝代谢和排泄产生影响。本研究是基于中度肝功能损害受试者单剂口服苹果酸奈诺沙星胶囊500 mg后的血药浓度-时间数据，采用群体药动学（PPK）结合PK/PD模型分析中度肝功能损害受试者多剂口服苹果酸奈诺沙星胶囊后预期达到微生物学疗效的概率，为肝功能损害患者推荐苹果酸奈诺沙星胶囊给药方案提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 研究设计

采用前瞻性、单中心、开放、非随机、1∶1配对平行对照、单次给药设计，入组中度肝功能损害受试者（Child-Pugh B评分为7～9分）为肝损组，将其年龄、性别、体重作为控制变量匹配相应的肝功能正常健康受试者作为平行对照组。比较两组受试者单次口服苹果酸奈诺沙星胶囊500 mg的PK、耐受性及安全性。均以240 mL水送服奈诺沙星胶囊，服药前2 h禁水，服药后2 h禁食、禁水。

1.2 入选标准

中度肝功能损害受试者纳入标准：年龄18～70岁；体重指数（BMI）17～30 kg/m2；肾小球滤过率（eGFR）＞50 mL·min-1·（1.73 m2）-1；中度肝功能损害包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或其他原因导致的肝功能损害，按照Child-Pugh分级判定为B级，病情稳定；B超、CT、MRI中任何一项检查提示或经肝活检证实存在肝硬化；入选前3个月内对肝功能损害的治疗稳定者等。

肝功能正常健康受试者匹配要求：性别匹配，两组年龄范围不超过±5岁，体重范围不超过±15%且BMI范围不超过±15%。

本研究获复旦大学附属华山医院伦理委员会批准。所有受试者在筛选前均自愿签署知情同意 书。

1.3 血样采集

受试者于服药前（0 h）和服药后0.5、1.0、1.5、2、4、6、8、12、24、48、72 h采集血样，离心分离血浆后保存于-40℃冰箱。采用高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定血浆中奈诺沙星的浓度。

1.4 PPK模型的建立与预测

采用7.3版NONMEM软件（ICON Development Solutions）构建的奈诺沙星在中度肝功能损害和健康受试者的PPK模型[9]，经拟合优度评价后显示三

房室模型能较好的模拟奈诺沙星在肝损组和对照组受试者体内的药物浓度。通过协变量考察发现体重和eGFR可影响中央室清除率，而Child-Pugh评分和研究期间的合并用药如抗乙肝病毒药物等对奈诺沙星PPK模型无显著影响。每例受试者采用该PPK模型模拟250次，共5 000次，采用Matlab 7.4版软件（美国Mathworks公司）分析中度肝功能损害和健康受试者口服苹果酸奈诺沙星胶囊500 mg，每日1次，连续口服10 d的PK参数模拟结 果。

1.5 奈诺沙星对CAP主要病原菌的抗菌作用

本研究中使用的体外PD数据来自苹果酸奈诺沙星胶囊Ⅱ、Ⅲ期临床试验中CAP患者分离出的病原菌的最低抑菌浓度（MIC）结果，病原菌包括肺炎链球菌46株、金黄色葡萄球菌29株、肺炎克雷伯菌84株、流感嗜血杆菌27株和副流感嗜血杆菌37株。

1.6 PK/PD分析

根据奈诺沙星及喹诺酮类药物PK/PD分析结果，以奈诺沙星对肺炎链球菌f A U C0-24h/ MIC≥47.05为靶值，对肺炎克雷伯菌f A U C0-24h/ MIC≥100作为预期可获得最大杀菌效应的靶值，其中以血浆游离分数f为0.84计算（奈诺沙星蛋白结合率为16%）。首先对两组受试者进行苹果酸奈诺沙星胶囊500 mg，每日1次，连续10 d给药方案对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌和副流感嗜血杆菌的PK/PD指数（f A UC0-24h/ MIC90）单点计算，然后采用蒙特卡洛模拟，模拟次数为5 000次，计算不同MIC水平下给药方案的PD达标概率（PTA）和相应靶值时的累积反应百分率（CFR）。评估中度肝功能损害者与健康受试者微生物学疗效差异。

2 结果

2.1 一般资料

研究共入组肝损组和对照组受试者各10例，男女各半。其中，肝损组受试者包含2例药物性肝损伤，8例乙型肝炎导致的肝硬化；Chi l d-Pugh评分7分者8例，8分者2例。肝损组和对照组受试者的平均年龄分别为（54.1±9.3）岁和（54.3±11.2）岁，BMI分别为（23.92±3.15）k g/m2和（2 3.8 7±2.5 1）k g/m2，e GFR分别为（98.0 0±5.7 3）m L·mi n-1·（1.7 3 m2）-1和（101.10±13.44）mL·min-1（1.73 m2）-1。

2.2 PPK模型分析及预测

采用PPK模型预测苹果酸奈诺沙星胶囊口服500 mg，每日1次给药，10 d后的PK模拟曲线和参数见图1和表1。预测结果显示中度肝功能损害和健康受试者多剂口服苹果酸奈诺沙星胶囊10 d后的A U C0-24h分别为（50.94±10.94）mg·h/L和（51.19±10.69） mg·h/L，提示两组受试者多剂给药后的PK参数相似。

2.3 PK/PD分析

2.3.1 PK/PD指数采用PPK模型经模拟获得中度肝功能损害者和健康受试者多剂口服苹果酸奈诺沙星胶囊10 d后的PK参数A UC0-24h，与奈诺沙星对CAP主要临床分离菌药敏结果（MIC90值）一一对应做单点法估算。结果显示对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌，奈诺沙星多剂给药在两组受试者中的fAU C0-24h/MIC90值相近，均高于靶值47.05；对其他革兰阴性菌，奈诺沙星在两组受试者中的fAUC0-24h/MIC90值同样相近。见表2。f，fraction of free drug in plasma，the value of which is 0.84.

图1 PPK 模型预测两组受试者多剂口服苹果酸奈诺沙星胶囊后药时曲线Figure 1 The predicted drug concentration-time curves based on population pharmacokinetic model following multiple doses of nemonoxacin malate capsule

表1 PPK 模型预测两组受试者口服苹果酸奈诺沙星胶囊10 d 后的PK 参数Table 1 The predicted PK parameters based on population pharmacokinetic model following 10-day administration of nemonoxacin malate capsule

表2奈诺沙星对临床分离菌的PK/PD参数Table 2 Pharmacokinetic/pharmacodynamic indices of nemonoxacin against clinical pathogens isolated from clinical trials

2.3.2 PTA 苹果酸奈诺沙星胶囊连续给药10 d在肝损组和对照组中fAUC0-24h/MIC的PTA，结果见表3和图2。

对奈诺沙星M I C ≤0.5 m g/L 的肺炎链球菌，奈诺沙星连续给药10 d在肝损组和对照组中的PTA结果相似，均达98%以上。对于革兰阴性菌，以f A U C0-24h/MIC≥100为目标靶值，当MIC≤0.25 mg/ L时，奈诺沙星在两组受试者中的PTA达到97%以上。该结果提示苹果酸奈诺沙星胶囊连续10 d给药在两组受试者中均可获得良好的微生物学疗 效。

2.3.3 CFR 苹果酸奈诺沙星500 mg，每日1次给药10 d后肝损组和对照组CFR的结果见表4。

对于肺炎链球菌，靶值设定为47.05，肝损组和对照组的CFR不低于95%。对于肺炎克雷伯菌，目标靶值设定为100时，两组CFR可保持在70%左右。提示该给药方案在中度肝功能损害受试者中可获得与健康受试者相似的微生物学疗效。

表3奈诺沙星对肺炎链球菌和肺炎克雷伯菌不同MIC 水平下的达标概率Table 3 Probability of target attainment of nemonoxacin against Streptococcus pneumoniae and Klebsiella pneumoniae at different MIC level（%）

图2奈诺沙星对CAP 病原菌的MIC分布及其fAUC0-24h/MIC 达标概率曲线Figure 2 Distribution of the minimum inhibitory concentrations of nemonoxacin against clinical pathogens and the probability curve for achieving fAUC0-24h/MIC targets

表4苹果酸奈诺沙星胶囊多剂给药后两组对临床分离病原菌的累积反应百分率Table 4 Cumulative fraction of response against clinical pathogens isolated from clinical trials in healthy subjects and patients with hepatic impairment after multiple doses administration of nemonoxacin malate capsule（%）

3 讨论

在肝功能损害者中开展传统的PK研究，有限的入组人数往往会导致研究结果变异度大。PPK与PK/PD模型相结合可用于研究确定药物在某种给药方案下，在特定群体中的PK/PD特征以及变异度，定量研究特定群体中药物暴露量与效应的关系以及影响因素[10]。目前在临床研究中将PK、PPK和PK/ PD的研究方法相结合，探索对于特殊人群的给药方案[11]，以达到更好的抗感染治疗的有效性和安全性。因此对苹果酸奈诺沙星胶囊采用PPK模型结合PK/PD研究，为小样本特殊人群中的给药方案调整给出建议。

苹果酸奈诺沙星胶囊治疗CAP的推荐给药方案为苹果酸奈诺沙星胶囊500 mg，每日1次，连续口服7～10 d[12]，由于临床研究中肝功能损害受试者通常单剂给药，因此本研究采用PPK模型模拟中度肝功能损害受试者和健康受试者500 mg，每日1 次，给药10 d后的PK参数，使PK/PD模型结果贴合临床实际。PK/PD分析结果显示肝损组和对照组接受推荐给药方案治疗CAP的微生物学疗效差异无统计学意义，因此对于轻度和中度肝功能损害患者无需调整给药方案，即可达到良好的微生物学疗效，但是对于重度肝功能损害者是否需要调整剂量，目前尚无数据，有待进一步研究。

奈诺沙星是一种新型的C-8-甲氧基无氟喹诺酮抗菌药物，无氟原子，不良反应发生率有所下降。人体内未检测到奈诺沙星的Ⅰ相代谢产物，仅检测到该药与葡萄糖醛酸的结合物，且只有少于2%自尿排出[12]。同时奈诺沙星在人体内不被P450酶代谢也不诱导或抑制肝酶。在本研究肝损组和对照组的安全性分析中，未发生严重不良事件，在生命体征和体格检查中未出现有临床意义的异常结果，与研究药物有关的不良事件均为实验室检查异常，主要为心电图检查的异常。总体而言，两组受试者对奈诺沙星耐受性良好。

PPK和PK/PD研究推荐轻中度肝功能损害患者可根据该药品说明书用药，即口服苹果酸奈诺沙星胶囊500 mg，每日1次，连续口服7～10 d的给药方案，无需调整剂 量。