某院540份肠外营养制剂医嘱合理性分析

曾玉兰，叶岩荣

复旦大学附属中山医院厦门医院药剂科，福建 厦门 361015

肠外营养(parenteral nutrition,PN)是指通过胃肠道以外的途径(即静脉途径)提供营养物质的一种方式[1]。肠外营养液通常是包含脂肪乳在内的多种营养药物的混合物，其稳定性受液体的pH，阳离子浓度，氨基酸浓度，葡萄糖浓度等影响，属于不稳定体系。肠外营养支持的合理使用可协助患者疾病恢复，缩短住院时间，但不合理的肠外营养支持，也可造成患者发生代谢性并发症，肝肾功能异常，导管相关并发症等。不必要的肠外营养还造成患者胃肠功能受损，导致全身炎症发应，经济浪费等。因此，合理的肠外营养处方设计既要结合患者的基本情况，又要考虑药物相互之间的作用，确保营养液的稳定性。现对某院肠外营养医嘱的用药合理性进行回顾性分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料来源

利用“药品综合查询系统”提取某院2017年01月至2018年02月每月肠外营养制剂消耗金额排名前3药品，每个药品从中随机抽取10份病历，共420份；2018年03月至2018年06月每月随机抽取3种肠外营养制剂，每个药品从中随机抽取10份病历，共120份。

2 方法

根据患者临床诊断，营养状况评估，实验室检查结果等，通过分析肠外营养制剂的适应证、用法用量、医嘱的稳定性，评价肠外营养制剂使用的合理性。

3 评价标准

医嘱合理性的评价标准参考药品说明书，肠外营养相关书籍及国内外各大学会(ASPEN、CSPEN)营养治疗相关指南、共识。

3.1 无适应证使用肠外营养制剂胃肠道功能正常且可适应肠内营养者；营养状况好，估计需肠外营养支持少于5d者；临终或不可逆昏迷患者[1-3]。

3.2 药品遴选不适宜肝功能正常患者选用肝病适用型氨基酸[3]；肾功能不全(肾小球滤过率＜25mL/min)选用丙氨酰谷氨酰胺注射液；高甘油三酯血症选用脂肪乳；脑梗死、心肌梗死急性期选用脂肪乳；高尿酸血症选用果糖；高钾血症、高镁血症、高钠血症、高氯血症选用含电解质的肠外营养制剂。

3.3 用法用量不当高渗透压营养液(＞900mOsm/L)采用外周静脉给药[4-5]；静脉注射维生素B1注射液[6]；超说明书疗程用药；超说明书剂量用药；溶媒不适宜；超说明书给药途径用药；重复使用含谷氨酰胺的治疗型氨基酸[7]。

3.4 肠外营养液的稳定性评价一价离子浓度(含脂肪乳的肠外营养制剂)＜150mmol/L[5]；二价离子浓度(含脂肪乳的肠外营养制剂)＜10mmol/L[5]；脂肪乳注射液不可直接添加浓电解质溶液。

4 结果

4.1 不合理用药类型分布肠外营养制剂不合理应用的类型中最常见的为给药途径不适宜，药品遴选不适宜，溶媒不适宜及遴选的药物存在禁忌等，具体不合理用药数见表1。

表1 肠外营养制剂不合理应用的类型分布(例/%)

4.2 不合理用药涉及的肠外营养制剂不合理用药涉及的肠外营养制剂最常见的为丙氨酰谷氨酰胺注射液，复方氨基酸注射液(17AA-Ⅲ)，复方氨基酸(15)双肽(2)注射液等疾病适用型氨基酸，具体不合理用药数见表2。

4.3 无适应证使用肠外营养制剂点评中发现共4例存在无适应证使用肠外营养制剂的情况，见表3。

4.4 临床诊断或实验室检查结果与合理药物选择点评中发现38例存在药品遴选不适宜的情况，15例存在使用药品存在禁忌证的情况，见表4。

4.5 肠外营养液的用法用量合理性评价点评中发现共40例存在肠外营养制剂用法用量不适宜的情况，具体见表5。

给药途径不适宜最为常见，高浓度、高渗透压肠外营养制剂普遍存在采用外周静脉滴注的问题。高渗透压溶液(≥900mOsm/L)[如11.4%复方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)、复方氨基酸(15)双肽(2)注射液、肠外营养液(25)]，单独使用时均应通过中心静脉输注。外周导管输注PN溶液，渗透压不超过900mOsm/L。丙氨酰谷氨酰胺注射液为高浓度氨基酸注射液，不可直接输注，1体积本品应与至少5体积的载体溶液混合，必须予可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，混合液中本品的最大浓度不应超过3.5%。

4.6 肠外营养液的重复给药评价点评中发现共7例者存在同时使用两种药理成分均含谷氨酰胺的治疗型氨基酸的情况，复方氨基酸(15)双肽(2)注射液为含甘氨酰-谷氨酰胺双肽的复方氨基酸注射液，丙氨酰谷氨酰胺注射液为含丙氨酰-谷氨酰胺双肽的高浓度氨基酸注射液，二者同时使用为重复用药，具体见表6。

表2 不合理用药涉及的肠外营养制剂(例/%)

表3 无适应证使用肠外营养制剂的情况及评价结果

表4 临床诊断或实验室检查结果与合理药物选择及评价结果

表5 肠外营养制剂的用法用量不适宜评价的参考值及结果

4.7 肠外营养液的稳定性评价点评中发现共11份肠外营养医嘱存在营养液稳定性差或存在配伍禁忌的问题，具体见表7。

5 讨论

5.1 肠外营养适应证判断点评中发现部分医师存在为一般情况较好，无营养风险(NRS2002营养风险筛查评分＜3分)的患者临时使用肠外营养制剂情况。例如消化科内镜下息肉切除患者围术期禁食1～2d，肿瘤患者化疗期间存在食欲较差，进食不足情况。医师习惯性启用肠外营养支持2～3d。而这类患者的病情较轻，一般认为，短期肠外营养支持(＜7～10d)无明显益处的作用，还可增加患者的代谢负担，发生一系列急性代谢并发症，如高血糖、高血脂、水电解质紊乱等，且加重患者经济负担。

《2016 SCCM/ASPEN指南：成人危重患者营养支持疗法的评估和规定》[2]中指出，即使是涉及上消化道手术的ICU患者，如果术后肠内营养无法实施，除非患者处于高风险(NRS2002评分＞6分)，否则肠外营养也不应立即在术后启用，而应观察5～7d后采用。《临床诊疗指南-肠外肠内营养2008》[3]建议围术期由于各种原因导致连续5～10d以上无法经口摄食达到营养需要量的患者，给予肠外营养支持。

此外，根据2019年国家医保局、人社部最新发布的《国家基本医疗保险目录》，肠外营养使用的适应证在凡例中指出需经营养风险筛查明确具有营养风险，且应为不能经正常饮食补充足够营养的重症住院患者时方予支付。因此，不论从国家政策及指南方面均明确了肠外营养支持的适应证及干预时机，营养支持不仅要强调其必要性、有效性、安全性，还应要求经济性和规范性，以防肠外营养制剂在临床实践中过度滥用。

5.2 肠外营养支持的禁忌证判断对于终末期的患者，各项器官已处于衰竭的状态，仅需要少量的液体支持即可满足患者生理需求，过多的肠外营养支持只会增加患者的代谢负担，加速病情的恶化，为肠外营养的禁忌症[8]。

某肝癌晚期患者入院时存在高钠血症、高氯血症、高镁血症等情况，测血糖34.58mmol/L，仍给予肠外营养支持治疗，2d即出现多器官功能衰竭综合征最终死亡。综合患者情况，肠外营养支持的时机应为患者一般情况稳定，水电解质平衡紊乱得以纠正，血糖得以控制后给予，否则，过于盲目积极使用肠外营养支持只会加剧患者病情，最终导致体内代谢紊乱而引发死亡等严重后果。

5.3 部分肠外营养制剂的禁忌证脂肪乳药物过量可造成甘油三酯清除能力受损而导致脂肪超载综合征，主要表现为高甘油三酯血症、发热、凝血功能异常等，使用过程必须严密监测，一旦出现脂肪超载综合征应立即停止用药[8]。

某患者入院查血清甘油三酯明显升高(使用前查血甘油三酯11.5mmol/L)，单瓶输注脂肪乳过程中出现心率加快、发热等症状，立即停止输注，复查两次血清甘油三酯分别为28.6mmol/L、33.8mmol/L。医生迅速采取血液滤过置换甘油三酯，补液等对症治疗。高甘油三酯血脂还可诱发急性胰腺炎及其他严重并发症，如此不仅不能为患者的疾病康复提供有益的营养支持，还造成疾病加重，住院时间延长，患者经济负担加重等不良后果。

果糖过量使用可引起严重的酸中毒，点评过程中发现其不合理用药现象较严重。静注高浓度果糖注射液还可能引起静脉内膜炎，输入过量果糖注射液亦可引起周围水肿和肺水肿等。葡萄糖缺乏时，机体不能转运体内过量的果糖，造成果糖堆积，可引起高血压、糖尿病、心血管疾病、癌症和非酒精性脂肪肝等疾病的增加[9]。近年来果糖过度使用引发的ADR/ADE发生例数不断增加，其不良反应发生率、禁忌证及价格等都远高于葡萄糖。不推荐肠外营养中替代葡萄糖。

5.4 肠外营养制剂的选择肝病适用型氨基酸其特点是通过提高支链氨基酸比例纠正患者血浆氨基酸谱的异常，对于没有肝性脑病或肝功能不全的患者，不推荐常规使用肝病适用型氨基酸[3]。因营养支持的目的包含补充必需氨基酸，显然该类制剂无法满足，长期输注还可引起患者体内氨基酸平衡紊乱，既无法达到营养支持的目的，还可加重体内代谢负担，引起肝脏受损。

5.5 用法用量的评价丙氨酰谷氨酰胺注射液与氨基酸配伍涉及三个主要的问题：一是体积问题：“1体积本品与至少5体积的载体溶液混合”是为了降低其浓度和渗透压。高渗溶液直接输入体内或溶液浓度过大，可能会强烈刺激血管和对重要器官产生脱水效应，从而产生严重不良反应[10]；二是含量问题，丙氨酰谷氨酰胺只能提供丙氨酸和谷氨酰胺，单独提高这两种氨基酸的摄入对患者的蛋白补充没有什么意义；且其价格较高，于药物经济学角度看也不适宜。三是用量问题，谷氨酰胺不推荐大剂量用药，当重复用药大量补充本品时(占外源性蛋白质摄入量的60%)而导致氨基酸供给不平衡时，甚至会增加死亡率[11]。

表6 重复给药评价的的参考值及评价结果

表7 肠外营养药物稳定性评价参考值及结果

5.6 给药途径的选择高渗溶液从周围静脉输注或滴注速度过快时，有可能导致血栓性静脉炎和注射部位疼痛[4]。维生素B1注射液建议肌内注射。我国在《国家基本药物(西药)》，以及权威的药物书籍和教材都只推荐维生素B1注射液肌肉注射，禁止静脉注射[6]，因其静脉注射时，极可能发生过敏性休克，甚至死亡。

5.7 稳定性影响因素脂肪乳(10%)/氨基酸(15)/葡萄糖(20%)为含脂肪乳注射液的商品化“三腔袋”，为保证脂肪乳的稳定性，允许加入溶液内的电解质溶液不能超过最高限量。因阳离子电解质可中和脂肪乳滴表面的负电荷，可改变脂肪乳的电位，导致乳滴聚集而破坏其稳定性。通常控制肠外营养液中1价阳离子＜150mmol/L，2价阳离子小于10mmol/L。当加入脂肪乳注射液中的阳离子浓度达到一定高的浓度，可能产生“破乳”。积聚变大的脂肪乳滴输入人体后可能沉积于肺毛细血管，进而导致呼吸衰竭，还可能引起血管栓塞，危及生命[5]。中/长链脂肪乳注射液、长链脂肪乳注射，脂溶性维生素注射均为脂肪乳剂，稳定性较差，为保证稳定性，说明书对其使用均有明确的警示。将未经稀释的浓电解质溶液直接与脂肪乳接触，可能产生“破乳”现象，输注后可能发生严重后果。此外，如处方没有脂肪乳，为保证稳定性不应加入脂溶性维生素注射液。