利培酮联合多奈哌齐治疗老年脑卒中后精神障碍和认知功能障碍的临床观察

倪旭，汪南田

1.宣城市人民医院药学部，安徽宣城242000；2.宣城市人民医院神经内科，安徽宣城242000

脑卒中是由脑部血管突然破裂或因血管阻塞使血液无法流入大脑而引起脑组织损伤的急性脑血管疾病，发病年龄以老年居多，具有发病率、致残率和死亡率都高的特点[1]。临床研究[2]发现，脑卒中患者多含有不同程度的认知功能障碍和精神障碍，不及时有效治疗会导致患者难以适应周围环境和融入社会，无法独自生活。利培酮临床常用于治疗精神分裂症，利培酮对中枢系统的血清素和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的机制，从而对认知功能障碍发挥积极的治疗作用。虽具有一定疗效，但长期使用利培酮会有乏力、恶心、呕吐和失眠等不良反应，疗效欠佳[3]。大脑认知功能主要是由中枢神经系统胆碱能神经传导通路参与完成的，目前认为脑卒中后出现认知功能障碍的机制和胆碱使神经传递功能降低之间具有密切关系，盐酸多奈哌齐是新型胆碱酯酶抑制剂，通过抑制乙酰胆碱酯酶产生的乙酰胆碱含量达到提高神经传递和修复认知功能的目的[4]。本研究旨在探讨利培酮联合盐酸多奈哌齐治疗老年脑卒中的疗效，分析其对患者精神障碍和认知功能障碍的作用，具有一定的临床实用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年6月—2018年6月宣城市人民医院治疗的老年脑卒中患者90 例，通过数表法随机分为观察组和对照组，每组45 例。观察组年龄为60～74 岁，病程为1～8年，教育年限为3～15年；对照组年龄为62～75 岁，病程为1～9年，教育年限为2～17年。2 组一般资料差异无统计学意义（＞0.05）。见表1。

表1 2 组一般资料比较

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）符合2014年修订的急性缺血性脑卒中诊断标准，并经颅脑CT 或MRI 检查确诊[5]；（3）通过简易智力状况检查量表（mini-mental state examination，MME）检查患有认知功能障碍，并由脑卒中所导致的；（4）具有完成认知评定及相关训练的语言表达和理解能力；（5）患者或其家属对本次研究知情同意并签署知情同意书。具备上述5 项的患者纳入本研究。排除标准：（1）患有精神类疾病；（2）患有意识障碍；（3）患有视觉和听觉障碍；（4）心、肝、肾等重要脏器功能异常。具备上述选项任意1 项的患者不纳入本研究。本研究通过我院伦理委员批准实施。

1.3 治疗方法 2 组同时给予改善循环和保护脑细胞等常规治疗措施，在常规治疗基础上，2 组进行如下治疗。（1）对照组：服用利培酮片（厂家：西安杨森制药有限公司，国药准字H20010309，规格1 mg×20片）治疗，1 次/d，剂量为0.5～2 mg，根据病情逐渐用药到最小有效剂量。（2）观察组：在对照组相同治疗基础上，联合服用盐酸多奈哌齐片（规格5 mg×7片×4 小盒，厂家：卫材中国药业有限公司，国药准字H20050978）治疗，5 mg/次，1 次/d。2 组均连续治疗3 个月。

1.4 观察指标与方法 治疗前后记录以下指标变化：（1）神经行为认知状况测试量表评分（NCSE）：共有9 个项目，得分越低表示神经行为认知功能障碍程度越重；（2）蒙特利尔认知评估量表评分（MoCA）：总分为30 分，共有8 个项目，总分26 分，得分越低则认知功能障碍越重，评估时间≤10 min；（3）Barthel Index 指数（BI）：总分100 分，共有10 个项目，以40 分和81 分为临界值，小于40 分表示患者日常生活不能独立完成，依赖他人服侍和帮助，大于81 分表示患者生活能够自理；（4）日常生活能力量表评分（ADL）：总分64 分，共有14 个项目，分值越高表示日常生活能力越完好；（5）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分：共有4 个项目，分值越小表示神经功能缺损程度越轻；（6）记录治疗不良反应。

1.5 统计学分析 以SPSS18.0 统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较使用独立样本 检验，组内比较使用配对样本 检验；计数资料以例数和百分率表示，采用检验。＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组NIHSS 评分情况比较 治疗后，2 组NIHSS 评分较治疗前明显降低（＜0.05），观察组的NIHSS 评分显著低于对照组＜0.05）。见表2。

表2 2 组NIHSS 评分情况比较（±s，分）

表2 2 组NIHSS 评分情况比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，△＜0.05；与对照组治疗后比较，▲＜0.05

组别NIHSS 评分治疗前 治疗后观察组（n=45）对照组（n=45）9.54±3.12 10.17±2.48 4.52±1.73△▲7.58±2.36△

2.2 2 组NCSE 评分、MoCA 评分、BI 指数和ADL 评分比较治疗后，2 组NCSE 评分、MoCA 评分、BI 指数和ADL 评分较治疗前显著升高（＜0.05），观察组的NCSE 评分、MoCA 评分、BI 指数和ADL 评分明显高于对照组（＜0.05），见表3。

2.3 2 组不良反应比较2 组不良反应总发生率差异无统计学意义＞0.05）。见表4。

表3 2 组NCSE 评分、MoCA 评分、BI 指数和ADL 评分比较（±s，分）

表3 2 组NCSE 评分、MoCA 评分、BI 指数和ADL 评分比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，△＜0.05；与对照组治疗后比较，▲＜0.05

组别 NCSE 评分治疗前 治疗后MoCA 评分治疗前 治疗后BI 指数治疗前 治疗后ADL 评分治疗前 治疗后观察组（n=45）对照组（n=45）30.24±7.45 31.13±6.83 46.25±4.67△▲38.05±7.32△15.28±5.37 14.21±4.87 26.51±4.88△▲22.36±3.29△55.13±8.72 57.36±7.18 83.62±3.15△▲74.66±9.28△30.58±3.74 31.24±4.29 48.53±9.13△▲43.26±7.15△

表4 2 组不良反应比较[例(%)]

3 讨论

脑卒中主要是由脑部血液循环障碍引起的脑部缺血或脑出血等损伤性疾病，会导致大脑局部神经功能丧失[6]。具有突发性、多样性和阶段性的特点，发病群体以老年人为主。其常见后遗症包括运动功能障碍、认知功能障和精神障碍[7-8]。主要临床表现有：肢体麻木、行动不便、记忆减退、口齿不清、反应迟钝、意识模糊、神志不清和精神涣散等，影响患者身心健康的同时，对患者的家人和社会也造成沉重的负担，因此治疗脑卒中显得尤为重要，而治疗的关键在于选择适合的药物[9]。

目前，研究发现，精神障碍与认知功能障碍紧密相关，利培酮是常见治疗精神类疾病的药物，由于是种选择性强的拮抗剂，且与受体结合后不会引发生物学效应，因此在治疗脑卒中患者的精神功能障碍具有一定的疗效，能改善患者的幻觉和妄想等精神状态，从而促进患者的认知功能修复[10]。研究[11]证实，脑部中枢胆碱能系统的正常运作对认知功能障碍和精神障碍的改善具有积极作用，其中乙酰胆碱是参与促进学习认知和记忆能力的重要神经递质，目前主要通过药物刺激乙酰胆碱前体分泌、激活突触后胆碱能受体灵敏和阻断乙酰胆碱降解3 种方式提高乙酰胆碱的浓度。盐酸多奈哌齐是胆碱酯酶抑制剂新药，水解生成乙酰胆碱的过程如下：（1）乙酰胆碱分子中的羰基碳通过共价键的形式与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基相结合，生成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物；（2）乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物的反应产物胆碱能提高记忆力，保证信息传递，降低血清胆固醇的作用；（3）乙酰胆碱酯酶迅速水解生成乙酰胆碱[12-13]。在安全性方面，盐酸多奈哌齐对老年阿尔茨海默病能长效的对症治疗，对患者心脏和肠道无副作用，已在全球超过40 个国家或地区得到深度的医学论证和良好的临床疗效[14-15]。

本研究结果显示，进行利培酮联合盐酸多奈哌齐治疗的患者，治疗后NCSE 评分、MoCA 评分、BI 指数、ADL 评分和NIHSS 评分的改善程度比单用利培酮更明显，表明联合用药的患者神经功能和认知功能恢复的更好，通过分析是由于盐酸多奈哌齐可提高乙酰胆碱的含量，增强胆碱能神经的功能，全面改善患者的日常的注意力、语言的理解表达和事物的认知记忆等脑功能，且利培酮也具有一定改善认知功能的作用，2 种药联合共同促进患者认知功能障碍的恢复。且本研究中联合用药不良反应总发生率较低，显示出联合用药对于老年患者是具有较好安全性，并未增加药物不良反应。但本研究仍存在不足，例如观察样本量较小和单中心研究等，今后要加大样本量的纳入，携手其他综合医院协同研究，以及随访患者治疗后的预后情况，观察并分析凸显的疑难问题，为该联合用药方案的优化提供依据。