无创机械通气串联雾化吸入治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并II型呼吸衰竭的临床观察

粟玲，沈瑶，杨叶梦，张媛，朱先极

上海市浦东医院呼吸内科，上海201399

我国成人慢性阻塞性肺病（简称慢阻肺）患病率已超过27%[1]，每例慢阻肺患者每年约发生0.5～3.5次急性加重[2]，构成我国重大疾病负担。人口老龄化加剧，更加突出了有效治疗和管理慢阻肺患者的重要性与迫切性[3-4]。终末期慢阻肺通常合并呼吸衰竭需要使用机械通气，雾化吸入作为急性加重期全身治疗的补充，其疗效受到多种因素影响，如通气模式与参数设置、通气回路、雾化发生装置、吸入器、药物及患者因素等[5]。目前国内外研究较多关注机械通气及雾化吸入的疗效，雾化吸入在机械通气中应用何种治疗方式的研究较少。本研究评价无创通气中2 种不同雾化吸入方式：采用T 管在无创机械通气管路中串联接入专用雾化吸入装置同步或机械通气与雾化吸入分开进行，观察2 种不同雾化吸入方式对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并II型呼吸衰竭患者的临床症状改善、人机配合度和31 d 再次急性加重等指标的影响，为终末期患者院内外的治疗与管理提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5月—2019年4月在上海市浦东医院呼吸内科住院治疗的老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并II 型呼吸衰竭患者60 例，采用单双日法随机分为试验组（=30）和对照组=30）。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）中国专家共识》（2017年更新版）中AECOPD 诊断标准，根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等资料综合分析确定的AECOPD 男性住院患者；（3）既往无吸烟史或有吸烟史但戒烟1年以上；（4）血气分析提示存在II 型呼吸衰竭，有无创机械通气辅助呼吸指征，能接受面罩BIPAP；（5）患者和（或）家属签署知情同意书。符合上述全部标准的患者纳入本研究。排除标准：病情危重需有创机械通气治疗；呼吸道分泌物较多无法使用无创机械通气者；近3 个月有过一次及以上肺性脑病或气管插管者；合并有其他严重心、脑、肾、肝等疾病需住院期间治疗；合并有哮喘、气胸、肺栓塞、肺炎等其他呼吸系统疾病；未得到控制的甲状腺毒症、未经治疗的低钾血症及易患窄角性青光眼者；整体状态较差，预计生存期不超过半年；精神病患者；临床随诊有困难者；对布地奈德混悬液、硫酸特布他林雾化液无法耐受者。本研究经上海市浦东医院伦理委员会批准。

1.3 方法 试验组：将无创呼吸机通用雾化连接装置即T管的水平端两侧分别连接呼吸机口鼻面罩的呼气阀远端和呼吸机软管的患者端，垂直端连接贮液罐并与雾化泵相连接，雾化全程保持贮液罐垂直状态，机械通气与雾化吸入同步进行。对照组：无创通气间歇期进行常规面罩式简易喷雾器雾化吸入。2 组吸入药物均由脉冲空气泵驱动产生喷雾。2 组患者均进入慢性阻塞性肺疾病急性加重期临床路径（2012年版）。治疗方案包括短期全身用激素、静脉或口服抗生素、化痰药物，以及控制性氧疗(维持动脉血氧饱和度在90%以上)等。雾化吸入联合吸入布地奈德混悬液1mg及特布他林雾化液5 mg，2 次/d，10～20 min/次。雾化吸入结束后指导患者进行漱口及颜面部清洁，对雾化装置进行清洗消毒。BIPAP 参数设置：模式为S/T，IPAP（16±3）cmH2O，EPAP（5±1）cm H2O，I: E 1.5～2.0，TV（8～10）mL/kg，吸氧浓度（4～5）L/min。药品包括吸入用布地奈德混悬液：2 mL：1 mg/支，硫酸特布他林雾化液：2 mL：5 mg/支，均由阿斯利康制药公司生产。雾化装置有：（1）雾化泵:百瑞(PARI)SINUS 028G 型空气压缩泵；（2）百瑞LCPLUS 型简易喷雾器；（3）无创呼吸机通用雾化连接装置：EM06-003K（斯莱达医疗用品（惠州）有限公司）。使用万曼VENTImotion 2 无创呼吸机。

1.4 观察指标与方法（1）住院期间观察指标：首次雾化吸入前及雾化吸入30min 后、第5 天行动脉血气分析，入院时、第5 天分别记录CAT 评分、血常规、C 反应蛋白（CRP）、血清钾浓度。低血钾分度标准(mmol/L)：3.0≤轻度＜3.5；2.5≤中度＜3.0；重度＜2.5。第5 天观察咽部不适或口腔粘膜白斑发生情况，有则记为阳性，反之为阴性。（2）急性加重次数：出院后第1 周和第31 d 电话随访，记录随访期急性加重次数，包括门急诊输液及住院。

1.5 统计学分析 使用SPSS24.0 统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差±s）表示，采用独立样本 检验；计数资料以例数和百分率表示，采用2检验。＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.2 2 组血气分析比较 治疗前2 组pH 无明显差异，首次雾化吸入30 min后和第5 天均较治疗前明显改善＜0.05）。与首次雾化吸入30 min 后比较，第5 天对照组pH 波动幅度较试验组明显（＜0.05）。治疗前2组PCO2无明显差异，首次雾化吸入30 min 后和第5天均较治疗前明显降低（＜0.001），治疗后2 组间均无明显差异。治疗前2 组PO2无显著差异（＞0.05），雾化吸入后不同时间点较治疗前改善不明显，无统计学差异。见表1。

2.3 2 组炎症指标及血清钾值比较 治疗前2 组白细胞计数有差异，雾化前后无明显差异；2 组治疗后中性粒细胞比值均显著降低；2 组同一时间点CRP 比较无显著差异（＞0.05），治疗后2 组CRP 均显著下降＜0.001）。治疗后2 组均未出现低钾，血清钾值较治疗前均无明显差异，组间比较无明显差异（＞0.05）。见表2。

2.4 2 组CAT 评分、咽部不适及再发急性加重情况比较 治疗前2 组CAT 评分比较无明显差异，治疗后均有明显下降（＜0.001），试验组治疗后CAT 评分比对照组下降更明显（＜0.001）；雾化吸入后，对照组有9 例（30%)出现咽部不适，试验组有4 例（16.7%）出现咽部不适，2 组发生率无明显差异（＞0.05）。31 d 急性加重情况包括再次住院或需要急诊输液治疗，对照组有7 例（23.3%），试验组有4 例（13.3%），2组均无明显差异（＞0.05）。见表3。

3 讨论

雾化吸入支气管扩张剂和糖皮质激素联合无创机械通气已被证实能有效缓解慢阻肺急性加重合并呼吸衰竭患者的临床症状, 改善其肺通气功能和动脉血气状况, 有利于提高患者的临床疗效, 避免患者因治疗无效而中转有创机械通气治疗[6-7]。硫酸特布他林雾化液可选择性激动2 受体，松弛支气管平滑肌，降低气道阻力的作用。布地奈德混悬液是雾化糖皮质激素类药物，能够抑制局部炎症细胞的募集以及炎症介质的产生释放, 有利于减轻气道炎症反应；还能够增加气道平滑肌中2 受体的敏感性,增强2 受体激动剂的作用[8]，二者合用可以更有效舒张支气管，目前临床多数采用机械通气间歇期进行雾化吸入，对于二氧化碳潴留明显的患者因不能耐受短暂的脱机而导致雾化治疗难以施行，并存在因停止机械通气治疗而产生呼吸肌疲劳加重等风险。如何优化机械通气与雾化吸入连接方式成为提高此类呼吸衰竭患者疗效与舒适度的关键。

表1 2 组血气分析比较（±s）

表1 2 组血气分析比较（±s）

注：PCO2：二氧化碳分压；PO2：氧分压；与同组雾化吸入前比较，*＜0.05；与同组首次雾化吸入后比较，◇＜0.05；

组别 时间 pH PCO2（Kpa） PO2（Kpa）对照组（n=30）试验组（n=30）雾化吸入前首次雾化吸入后雾化吸入第5 天雾化吸入前首次雾化吸入后雾化吸入第5 天7.30±0.10 7.38±0.07*7.42±0.04*◇7.33±0.06 7.39±0.06*7.40±0.03*10.2±2.48 8.88±1.92*7.83±1.43*9.64±1.78 8.48±1.23*7.81±1.06*15.33±6.7 14.59±5.46 14.36±4.45 13.73±5.78 11.69±5.56 11.74±3.91

表2 2 组炎症指标及血清钾值比较

表3 CAT 评分、咽部不适及再发急性加重情况

本研究中串联雾化吸入组在无创机械通气管路中采用T 型连接装置串联接入雾化吸入装置，机械通气与雾化吸入同步进行；间歇雾化吸入组则在机械通气的间歇期进行面罩雾化吸入，治疗时需暂停机械通气治疗，雾化发生装置2 组相同。结果表明，无论机械通气与雾化吸入串联同步还是非同步治疗，首次雾化吸入30 min 后均可观察到动脉血气pH 值明显好转和PCO2下降，进一步证实了无创机械通气联合雾化吸入治疗的有效性。间歇雾化吸入组各时间点PO2均高于串联雾化吸入组，考虑为医源性因素，治疗中未能根据血气分析实时结果及时调整供氧流量。本研究连接呼吸机所使用口鼻面罩均不自带呼气阀，需额外连接呼气阀，串联雾化吸入组将T 管放置在呼气阀与呼吸机软管患者端之间，在治疗早期即有血气分析pH值的明显改善，证实该回路设置是可靠有效的。对比首次雾化吸入后30 min，在治疗第5 天观察到2 组pH值均处于正常范围，但串联雾化吸入组pH 值波动较间歇雾化吸入组小，提示串联雾化吸入组患者体内酸碱水平波动较小，机体功能趋于逐渐稳定状态早于间歇雾化吸入组，反向证实串联雾化吸入可尽快调整酸碱失衡并能有效维持内环境稳定。出现这种结果的可能原因，一方面因为减少频繁摘机，延长有效通气时间，不需要患者主动配合，从而减少呼吸功耗，提高患者的舒适度及依从性；另一方面根据患者二氧化碳潴留的严重性可通过调整呼吸频率、潮气量从而增加雾化作用时间，在机械通气同时可将雾化形成的3～5m液滴随气流送入呼吸道，增加了气溶胶微粒在终末支气管和肺泡的沉降。然而一项重症哮喘的随机化研究中发现，偶联雾化吸入和无创机械通气，虽然受试者肺功能得到临床改善，但并没有观察到放射性气溶胶肺沉积的提高[9]。由于研究者未指出偶联的具体方式及雾化吸入和机械通气是否同步进行，因而气溶胶沉积在串联雾化吸入中是否有增加，慢阻肺患者是否存在与重症哮喘患者不一样的机制还有待进一步研究。

慢阻肺的急性加重主要是由于呼吸道感染诱发，白细胞计数、中性粒细胞比值、C 反应蛋白及降钙素原水平联合检测可反应体内炎症严重性程度。本研究中所有患者治疗前均存在一定程度的感染，治疗后白细胞计数、中性粒细胞比值、C 反应蛋白均显著下降，这种结果更多考虑抗菌素的使用。无论串联雾化吸入还是间歇雾化吸入，2 组患者体内感染均得到有效控制，而良好的感染控制利于二氧化碳的排出，有助于肺功能的改善，与机械通气产生协同作用共同改善患者临床症状，2 种雾化吸入连接方式在感染控制方面并未表现明显差异。

CAT 评分是一种多维的评估方法，它通过咳嗽、咳痰、胸闷、睡眠、精力和心理等8 个方面综合性的监测患者的健康状况，2 次测试时间的差异≥2 分，即可提示疾病加重或者症状改善[10-11]。本研究中所以研究对象入院时CAT 评分均较高，经治疗后2 组患者CAT 评分均有明显下降，而串联雾化吸入组CAT 评分下降更明显，提示串联雾化吸入组症状改善较间歇雾化吸入组更明显。2 组患者均采用口鼻面罩进行雾化吸入，串联雾化吸入组为机械通气专用面罩，间歇雾化吸入组为常规雾化吸入面罩，均不要求患者必须采取经口吸气、用鼻子呼气的呼吸方式。2 组患者的面罩在颜面的贴合度不一样，由于机械通气的压力需求，机械通气用面罩密封性更好，同时串联雾化吸入组还存在气道的压力支持，随气流送入呼吸道的液滴更多，但并未观察到串联雾化吸入组咽部不适发生率高于间歇雾化吸入组。

曾有研究者报道特布他林雾化液联合布地奈德混悬液雾化吸入有低血钾发生[12]，早期有研究者利用2受体激动剂降低血钾的机理治疗高钾血症[13]，可能原因为2 受体激动剂可使K+从细胞外转移到细胞内降低血钾。糖皮质激素具有一定盐皮质激素的作用，可促进肾脏排钾，2 受体激动剂联合使用布地奈德混悬液可能加重低钾血症的发生。研究发现特布他林联合雾化组与特布他林单药组均以轻度低钾血症为主[14]，说明布地奈德对血钾影响甚微，且特布他林影响体内血钾的分布，而尿钾的排出并不增多，不影响血钾的数量[13]。引起低钾血症原因很多，慢阻肺急性加重期通常存在摄入不足，利尿剂的使用可加重电解质紊乱。本研究中无论采取何种雾化连接方式，特布他林雾化液联合布地奈德混悬液雾化吸入均未引起低血钾血症，说明2 种雾化药物联合使用安全性尚可，但仍需注意其他引起低钾血症发生的因素。

体外研究发现，在某些条件下, 不同雾化位置和驱动气流对无创通气有显著的影响[15]，影响无创机械通气输送气溶胶的最主要因素是雾化器和漏气口的位置[16]，距离太短可能导致气溶胶过多溢出，而太长会导致气溶胶过多损失在呼吸回路中或向呼吸机内部反流[17]。本研究将T 管放置在呼气阀与呼吸机软管患者端之间，若T 管放置在面罩与呼气阀之间，相对缩短的雾化路径、无呼气阀的影响对药物沉积及治疗效果的影响如何还未知。出院后31 d 随访，串联雾化吸入组急性加重再发率与对照组无明显差异，提示机械通气同步雾化吸入未增加31 d 再发急性加重发生率。但患者症状的评估仅局限于住院期间，随访时间较短，雾化吸入同步无创机械通气对患者临床症状的改善是否能在院外或社区治疗中进一步延续并延长急性加重发作间期进而减少再发次数还有待进一步研究。

总之，无创机械通气串联雾化吸入较间歇通气雾化吸入能更好的改善并稳定动脉血气，显著改善临床症状，不增加咽部不良反应及31 d 再发急性加重率，可作为合并II型呼吸衰竭慢阻肺急性加重期患者的治疗首选，值得临床推广使用。