陈梦 丁春燕 刘夫玲
患者男性,49岁。因“双眼眼睑肿胀2年”于2019年3月19日入院,2年前患者无明显诱因出现双眼上睑肿胀,左眼明显,伴有轻度异物感,无眼红、眼痛,不伴视力下降,期间患者未予重视,未做特殊检查及治疗。肿物逐渐长大,患者曾于2019年2月27日于外院就诊,眼眶MRI检查提示双眼泪腺区及右眶内多发异常信号,双侧泪腺区肿大,左侧为显著,呈稍长T1信号,T2WI压脂呈稍高信号,增强扫描病灶呈轻度均匀强化。右侧眼眶肌锥内见梭形长T1信号,T2WI压脂呈高信号,大小约22 mm×11 mm×10 mm,部分包饶视神经,增强扫描病灶呈轻度均匀强化。给予口服泼尼松片8片/d,治疗15 d。患者自觉右眼肿物减小,左眼未见明显变化。既往无相关眼部病史,2004年因车祸致 “鼻骨骨折”、“眶骨骨折”,2017年于当地医院因“鼻息肉”行“鼻息肉切除术 ”。 眼科专科检查:双眼裸眼视力均为1.0;眼压:双眼均为20 mmHg(1 mmHg=0.133kPa);双眼泪腺区均扪及肿物,右眼肿物大小约5 mm×15 mm,左眼肿物大小约10 mm×20 mm,肿物质韧,边界不清,无压痛。双眼眼球各方向运动自如。 眶压正常,双眼球无明显凹陷或突出,其余前节及眼底检查未见明显异常。鼻骨、眼眶CT示:双侧鼻骨、右侧上颌骨额突及眼眶下壁多发骨折;双侧眼球周围、泪腺区及右侧眶内视神经周围多发不规则软组织影,包绕视神经(图1)。超声提示:右侧眶脂体内、右侧泪腺区及左侧泪腺区分别可见大小约1.2 cm×0.7 cm、1.9 cm×0.8 cm、2.6 cm×1.4 cm混合回声结节,形态不规则,边界较清,内见丰富动静脉血流信号(图2)。血清IgG4>3.65 g/L(0.03~2.01 g/L),补体C1q 155.46 mg/L(159~233 mg/L),甲状腺功能检查示促甲状腺激素、游离甲状腺素、抗甲状腺球蛋白抗体均正常。患者于2019年3个月22日在全身麻醉下行左眼眼眶病切除肿物+泪腺肿物切除术,术中见眶外上方内侧一灰白色肿物,位于泪腺区及眼眶深部,肿物表面无包膜,质韧,表面有突起结节。完整切除肿物,大小约4 cm×1.5 cm×0.5 cm(图3)。术后组织病理学检查显示(左眼深层眼眶肿物)泪腺组织间质纤维组织明显增多,并见大量淋巴细胞、浆细胞浸润(图4)。免疫组织化学检查显示硬化的纤维组织内见大量淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润,IgG4阳性浆细胞40~60个每高倍视野,Kappa/Lambda(比例正常),CD20(散在+),IgG4+/IgG+>40%,CD138(浆细胞+),CD3(散在+),符合IgG4相关硬化性疾病(图5),诊断为IgG4 相关性眼眶病(IgG4-related orbital disease,IgG4-ROD)。出院后继续给予口服泼尼松片30 mg 每日晨起顿服,每两周复诊调整用药。随访3个月病情稳定,左眼未见肿物复发,右眼睑肿胀减轻,查体见泪腺区肿块体积较前明显缩小,患者自觉症状明显改善,要求暂不手术,目前仍在随访中。
讨论:IgG4-RD是一种由自身免疫介导的慢性炎性伴纤维化性的系统性疾病,可累及胰腺、胆管、鼻窦、腮腺、唾液腺、眶周组织、肾脏、肺、腹膜后组织、动脉等多个器官系统[1,2],病因尚不明确,因其临床症状不特异,容易误诊或漏诊,近年来受到越来越多的重视。当病变累及眼部组织时则称为IgG4-ROD,泪腺是最常见的受累部位[3],眼外肌、神经、眼睑及结膜、结膜下、巩膜、睫状体、黄斑等眼球的各解剖结构均可受累[4-6]。病变导致局部组织的纤维化和肿胀,临床症状因受累部位不同而异,临床上患者多以眼部肿胀为主诉就诊,伴或不伴视力减退。
大多数IgG4-RD患者会有血清IgG4升高,但也有3%~30%的患者血清IgG4在正常范围,血清IgG4上升可能与疾病活动度有关, 而且有多种疾病可以出现血清IgG4升高,所以并不能单纯以此来诊断IgG4-RD[7]。此外,部分IgG4-RD患者的补体水平也会下降,但亦不能作为诊断IgG4-RD的主要依据[8]。影像学检查有助于发现局部组织的异常病变,IgG4-ROD常见的CT表现为眶内形状不规则、边界不清的占位性病变,MRI一般显示为等T1等T2信号,但均不是特异性表现,有学者通过回顾性研究发现,如眶内占位性病变合并眶下神经增粗,则提示IgG4-ROD可能性较大[9]。目前普遍采用2014年颁布的IgG4-ROD诊断标准[10]:(1) 影像学检查:泪腺增大、三叉神经或眼外肌的增粗,以及各种眼眶组织出现肿大或增生性病变。(2)组织学检查:①明显的淋巴细胞和浆细胞浸润,伴纤维化;②可观察到生发中心;③ IgG4+浆细胞/IgG +浆细胞>40% ,或IgG4 +浆细胞>50个/HPF。(3)血液检查: 血清IgG4 升高(≥135 mg/dL) ;满足(1)+(2)+(3)可确诊;满足(1)+(2)为很可能诊断;满足(1)+(3)为可能诊断。此外需要排除恶性肿瘤以及其他自身免疫性疾病。 本例疾病符合免疫组化特点,且影像学检查可见泪腺肿大、眼眶组织内多发占位性病变,血清IgG4>3.65 g/L,可以确诊为IgG4-ROD。
IgG4-ROD没有特异性的症状或体征,临床上需要与其他疾病相鉴别。(1)眼眶淋巴瘤:黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤(lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)属于非霍奇金淋巴瘤,是最常见的眼眶淋巴瘤。Eun Jung Sohn[11]通过对30例眼眶MALT淋巴瘤进行回顾性研究发现,有43.3%的患者眼眶组织存在IgG4+浆细胞,而且IgG4阳性组双眼病变发生率及复发率高于IgG4阴性组。目前IgG4+眼眶MALT淋巴瘤与IgG4-ROD之间的因果关系尚未明确,而且有研究发现IgG4-ROD本身有可能发展为MALT淋巴瘤[12]。病理活检发现IgG4+浆细胞的免疫球蛋白轻链抑制和IgH基因重排有助于诊断MALT淋巴瘤[13],此外有无结膜病变也有利于IgG4-ROD与MALT淋巴瘤相鉴别[12]。 (2)眼眶炎性假瘤(orbital inflammatory pseudotumor,OIP):OIP是一种特发性、良性、非特异性的炎症,目前病因尚不明确,可能与免疫反应异常有关,容易与IgG4-ROD相混淆。与眼眶炎性假瘤组相比,IgG4-ROD病变组织的IgG4+浆细胞较多,IgG4/IgG比值较高,胶原纤维化和泪腺受累更明显[14]。(3)甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO):TAO是成人最常见的眼眶疾病之一,眼部临床症状及影像学表现与IgG4-ROD相似[15],重视全身综合查体评估、甲状腺功能检查及甲状腺超声有助于TAO的诊断。此外,IgG4-ROD 还需与干燥综合征、结节病、Castleman病及眼部HSV感染等疾病相鉴别[10,16]。
本病例为双眼发病,虽累及泪腺,但无眼干、眼涩等症状,入院前行糖皮质激素治疗15 d,右眼肿物减小,但左眼肿物未见明显变化,遂行手术切除左眼眶病变组织,根据术前影像学检查、血清IgG4及术后免疫组化可以确诊为IgG4-ROD。手术切除局部病变联合糖皮质激素治疗,能有效解除组织压迫,缓解局部症状[17]。该患者尚无全身症状,但不能排除其他器官受累的可能,且双眼病变仍有可能复发,需要密切随访。IgG4-ROD发病机制尚未明了,治疗方案仍存在争议,与其他疾病的相互关系也有待证实,所以在临床上对于IgG4-ROD的诊断应结合患者的临床表现、实验室检查、影像学及病理学检查综合考虑,关于IgG4-ROD的科研工作还需要进一步的深入研究。