T2DM患者血清胃泌素-17与外周自主神经病变的相关性研究

张 雪 侯乐乐 徐 倩 夏 莉 夏同佳 陈明卫 邓大同

糖尿病自主神经病变是T2DM患者常见的并发症，可导致心血管、消化道、泌尿生殖、皮肤汗腺等多系统的神经支配功能障碍。双脚和双手的汗腺由sudomotor神经支配，系小而无髓交感C纤维，当其功能障碍时导致皮肤泌汗异常，造成皮肤干燥、皲裂。胃肠道激素对糖代谢有着重要影响，血清胃泌素-17（GAS-17）主要是由胃窦G细胞分泌的一种刺激胃酸分泌的肽类物质，占人体活性胃泌素的90%以上，既往研究表明GAS-17 与糖尿病自主神经病变累及胃肠道、心血管有密切关系。SUDOSCAN是一种新型电导分析仪，测量汗腺在电化学激活作用下释放氯离子的能力，进而检测支配汗腺的外周自主神经功能，根据输出的电化学皮肤导电值（ESC）评估是否存在外周自主神经病变。本研究对T2DM患者GAS-17 与外周自主神经病变的相关性进行探索，旨在为其预防、诊断提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2018 年2 月-2019 年8 月收治的287 例T2DM患者为研究对象，排除标准：T1DM及其他类型糖尿病患者；糖尿病严重急性并发症患者，如DKA、HHS；严重的心、肝、肾功能不全者，以及严重全身感染、创伤或自身免疫性疾病；有消化道肿瘤、胃溃疡、萎缩性胃炎等胃肠疾病以及近期服用过影响胃排空、抑制胃酸分泌药物、近期有腹部外科手术的患者；其他原因导致的神经病变，如颈腰椎病变、帕金森综合征、正在服用影响交感神经的药物如抗抑郁药、β受体阻滞剂等；其他代谢性疾病，如甲状腺疾病；妊娠期、哺乳期患者。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1 体格检查 测量身高、体重、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）。

1.2.2 血清指标的检测 受试者于清晨抽取空腹静脉血，分别送检胃泌素-17（GAS-17）、糖化血红蛋白（HBAIC）、空腹血糖（FBG）、空腹C肽（FCP）、总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、极低密度脂蛋白（VLDL-C）等检测。GAS-17 的检测采用芬兰必欧瀚公司的胃泌素检测试剂盒（酶联免疫法），参考值范围为空腹1～7 pmol/L。

1.2.3 外周自主神经功能的检查 患者外周自主神经功能通过泌汗功能反应，泌汗功能的检查采用SUDOSCAN仪器(英佩特医疗公司，产品编号：v3.2,4862.447)，患者将手掌和脚底放在低压电极板（＜4V）上约2 min，直流电施加到电极上，刺激汗腺分泌汗液，释放氯离子，离子和电极之间的接触影响电化学反应，产生的电流信号与氯化物成比例，此时手掌和脚底的汗液功能以电化学皮肤导电值定量显示，记录双手、双足平均电导值（HESC、FESC），手、足平均不对称（HASYM、FASYM）。根据HESC、FESC将T2DM患者分为三组：HESC和FESC均＞60 μs为自主神经正常组（NPAN，n＝114），40 ＜HESC或FESC≤60 μs为中度自主神经病变组（MPAN，n=92），HESC或FESC≤40 μs为重度自主神经病变组（SPAN，n=81）。HESC、FESC为左右手、脚电导值之和除以2。FASYM和HASYM为左右ESC之间的差值除以两个ESC中较高的数据计算而得，并以百分比(%)表示。HASYM＜20%为正常，≥20%为异常，FASYM同理。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析，正态分布计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析；非正态分布计量资料以M（25%,75%）表示，采用非参数Kruskal-Wallis检验；计数资料采用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关分析，采用多重线性回归分析方法分析外周自主神经病变的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者临床资料及生化指标的比较 三组患者的性别、BMI、DBP、FBG、FCP、HBAIC、TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与NPAN组相比，MPAN组患者的年龄、病程、SBP较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与NPAN、MPAN组相比，SPAN组患者的GAS-17较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组间临床资料及生化资料的比较，M(QL,QU)，n(%)］

注：▲为差异有统计学意义指标（P＜0.05）

项目 NPAN 组(114 例)MPAN 组(92 例)SPAN 组(81 例) F/Z/χ2 P性别(男/女) 75/39 51/41 48/33 2.375 0.305年龄(岁) 52.00±12.30 56.09±12.86 58.10±11.83▲ 6.264 0.002病程(年) 4(0.40,10) 9.0(3.0,14.75) 10.0(1.75,16.50)▲17.357 ＜0.01 BMI(kg/m2) 24.61±3.48 24.47±3.35 24.20±4.05 0.317 0.729 SBP(mmHg) 128.85±17.34 134.89±19.67 136.41±20.22▲ 4.502 0.012 DBP(mmHg) 80.93±10.08 79.27±12.47 80.52±9.85 0.622 0.538 HBAIC(%) 9.45±2.15 9.25±2.23 9.85±2.42 2.626 0.269 FBG(mmol/L) 7.64±2.63 7.62±2.44 8.06±2.30 4.195 0.123 FCP(ng/mL) 0.78(0.53,1.16)0.77(0.51,1.26) 0.80(0.52,1.19) 0.008 0.996 TG(mmol/L) 1.60(1.18,2.07)1.71(1.03,2.55) 1.52(1.13,2.54) 0.559 0.756 TC(mmol/L) 4.40±1.05 4.42±1.28 4.61±1.10 2.747 0.253 HDL-C(mmol/L) 1.10±0.31 1.12±0.34 1.15±0.35 1.235 0.539 LDL-C(mmol/L) 2.58±0.89 2.54±1.10 2.63±0.90 1.003 0.606 VLDL-C(mmol/L)0.59(0.44,0.74)0.64(0.39,0.95) 0.56(0.42,0.94) 1.058 0.589 GAS-17(pmol/L)2.32(1.38,5.27)2.86(1.50,5.09) 6.21(2.59,10.93)▲ 29.401 ＜0.01 FESC(us) 76.32±7.64 64.32±10.89 38.07±19.20▲ 156.983 ＜0.01 HESC(us) 71.22±7.50 53.65±7.03 29.73±13.12▲ 221.865 ＜0.01 FASYM(%) 2(1,5.25) 3(1,7) 9(4,15)▲ 45.703 ＜0.01 HASYM(%) 3(1,7) 8(3.25,11) 11(5,22.5)▲ 44.068 ＜0.01

2.2 外周自主神经病变与其他相关指标的Spearman相关分析 Spearman相关分析结果显示FESC、HESC都与病程、年龄、GAS-17 呈负相关，且FESC与SBP呈 负 相 关（P＜0.05）。FASYM与年龄、GAS-17、SBP呈正相关，HASYM与病程、GAS-17 呈正相关（P＜0.05）。总之，GAS-17 水平与FESC、HESC呈负相关，与FASYM、HASYM呈正相关（P＜0.05）。见表2。

表2 PAN与其他相关指标的Spearman相关分析（r）

2.3 多重线性回归分析FESC、HESC的影响因素 多重线性回归分析结果显示，病程、GAS-17是FESC、HESC的共同影响因素，收缩压是FESC的影响因素。见表3、表4。

表3 以FESC为因变量的多重线性回归分析

表4 以HESC为因变量的多重线性回归分析

3 讨 论

支配汗腺的sudomotor神经是交感神经系统的长、薄和无髓C纤维，属于自主神经系统（ANS），糖尿病患者局部微环境的高糖或高脂毒性导致表皮C神经纤维数量减少，影响泌汗功能，因此泌汗功能障碍可以间接反映外周自主神经功能及病变损伤程度[1]。SUDOSCAN是旨在根据反向离子电渗和计时电流法测量sudomotor功能，即测量汗腺在电化学激活作用下释放氯离子的能力，其快速、简单、无创以及可定量评价泌汗功能[2]。

胃肠道在2 型糖尿病的发生发展中起着关键作用，主要与肠道微生物及肠道激素的分泌模式有关，其中胃泌素对糖代谢有着重要影响。胃泌素在胎儿期胰腺的胰岛和分散的内分泌细胞中表达并于出生后逐渐消失，表明胃泌素可能在胰腺内分泌发育中起作用，Tehila Dahan等[3]发现胰岛在暴露于严重的高血糖环境中时，β细胞的一个子集通过膜去极化，电压依赖性钙通道的钙流入和钙依赖磷酸酶信号传导启动胃泌素的表达，并在高血糖环境解除时表达消除。本研究中SPAN组GAS-17 升高可能系长期处于高血糖环境中胰岛细胞启动胃泌素的表达。既往研究表明，在消化性溃疡患者中，高胃泌素血症不仅出现在迷走神经干切断术后，而且也出现在选择性近端迷走神经切断术后，可能系基础状态下迷走神经具有抑制胃泌素分泌的作用。2 型糖尿病的体表与内脏、交感与副交感自主神经损害同时受累[4]，SPAN组中GAS-17 水平升高可能系胃肠道迷走神经病变抑制作用减弱。另自主神经病变引起的胃轻瘫，导致胃排空延缓，食物蛋白质持续刺激G细胞分泌胃泌素[5]。生理状态下的胃泌素水平对胃运动产生中等程度的刺激，并提高幽门泵的活动，但病理状态下高水平的胃泌素对胃运动有明显的抑制作用，胃泌素、胃动素、胆囊收缩素等异常共同参与胃食管运动障碍的发展[6]。Borg J等[7]研究发现合并自主神经病变患者的血清GAS-17 浓度明显高于无神经病变患者，证实了GAS-17 与糖尿病自主神经病变引起的胃轻瘫相关。胃轻瘫患者胃部排空延迟，影响患者对摄入的碳水化合物、蛋白质和脂肪的消化吸收，导致进食时间与降糖药物的起效时间难以匹配，使血糖难以平稳控制，血糖变异性可能比持续高血糖状态对氧化应激产生更特异的触发作用，导致糖尿病周围神经病变发生发展。一项横断面研究表示，血糖漂移幅度（MAGE）是糖尿病周围神经病的独立危险因素，MAGE每增加1 mmol/L，糖尿病周围神经病变的风险增加4.57 倍[8]，高胃泌素导致胃肠功能紊乱，更易引起患者的血糖波动，而血糖波动进一步加重自主神经病变，从而形成恶性循环。本研究还发现病程也是外周自主神经病变的影响因素，原因系病程越长，高血糖的毒性作用、蛋白糖基化异常、脂质代谢异常等随之增加，并发神经病变的风险越高。回归分析提示收缩压影响FESC、HESC，说明高血压在一定程度上加重自主神经病变，可能其系与高血脂、高血糖相互作用影响了T2DM微循环。

综上所述，糖尿病患者的血清胃泌素-17 在合并外周自主神经病变时有升高趋势，合并重度外周自主神经病变时显著升高，具有一定预测价值。同样，糖尿病合并重度外周自主神经病变时胃泌素-17 水平受到不同程度的影响，临床上需警惕此类患者胃肠激素的紊乱和胃肠道功能的障碍。