胃食管反流病相关基因的研究进展*

桑 慧 陈 哲 韩 旭 李文洁 周 颖 朱 宏南京医科大学第一附属医院消化内科(210029)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指胃内容物反流引起不适的症状和(或)并发症的一种疾病，根据是否导致食管黏膜破损可分为反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)和非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)[1]。近年来，GERD的患病率和发病率呈上升趋势，全球患病率约为13.3%[2]。大量研究表明，GERD与性别、年龄、饮食生活习惯、社会心理因素、肥胖等密切相关[3]。此外，宿主遗传因素在GERD的发病中亦起有重要作用。

Barrett食管(Barrett’s esophagus, BE)是GERD常见的并发症，10%～15%的GERD患者会发展成BE[4]。食管腺癌(esophageal adenocarcinoma, EAC)的预后不良，近年发病率显著增加，正常食管→RE→BE→异型增生→腺癌被认为是EAC的组织发生模式[5]。GERD与BE、EAC之间存在多基因重叠，共同的遗传背景增加了疾病易感性。目前国内外关于GERD相关基因的研究较少，本文就遗传基因在GERD发生、发展以及进展为肿瘤过程中的作用作一综述。

一、遗传基因与GERD的发生、发展

1. 白细胞介素-1B(IL-1B)：IL-1B位于染色体2q14，编码促炎细胞因子IL-1β。IL-1β一方面可直接抑制胃酸的分泌，另一方面能提高胃体内炎症水平，通过破坏胃壁细胞来间接减少胃酸分泌，从而减弱反流液中高酸性对食管的刺激，保护食管黏膜[6]。目前关于IL-1B基因多态性与GERD的关系尚存在争议。Kim等[7]的研究发现，IL-1B-511 TT基因型和T等位基因能表达更多IL-1β，从而抑制胃酸分泌，对GERD的发展具有保护作用。但Akçil等[8]发现，IL-1B-511 TT基因型和T等位基因与GERD发病风险增加有关，其中RE患者IL-1B-511 TT基因型频率明显低于NERD。Cheng等[9]的研究表明，RE患者的IL-1B-511 TT基因型、T等位基因和IL-1β-31 CC基因型、C等位基因频率均高于健康对照组。上述研究结果存在差异可能与不同种族人群、遗传背景差异有关，未来应在不同种族中开展大规模研究，以明确IL-1B基因多态性与GERD的关系。

2. IL-1受体拮抗剂基因(IL-1RN)：IL-1RN位于2号染色体，编码一种非信号分子IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)，与功能性IL-1竞争受体结合[10]。IL-1RN内含子2存在可变数目串联重复序列多态性，可导致5种不同的等位基因，其中IL-1RN*1和IL-1RN*2在人群中最常见。有研究表明，IL-1RN 1/2、IL-1RN*2能促进下游炎症因子的激活，增加炎症因子对胃壁细胞的破坏，抑制胃酸分泌，从而减少GERD的发生[11]。然而，Chourasia等[12]的研究发现IL-1RN 1/2基因型和IL-1RN*2携带者发生GERD的危险性高于其他基因型，考虑可能与表达增多的IL-1RA竞争性抑制导致低IL-1β水平和低炎症反应有关；但在幽门螺杆菌阳性的患者中，联合基因IL-1B-511*T/IL-1RN*1(T1单倍型)能明显降低GERD的风险。目前关于IL-1RN基因多态性与GERD的具体关系和作用机制尚未阐明，还需行更多研究来进一步探索。

3. 蛋白酶激活受体2(PAR-2)基因：PARs是一类新型的G蛋白耦联受体家族，其中PAR-2广泛分布于胃肠道，通过分泌以IL-8为主的炎症因子来介导体内炎症的发生[13]。有研究[14]发现GERD患者黏膜中PAR-2基因表达上调7～10倍，且与IL-8表达呈正相关，与体外酸性实验结果相符。Winkelsett等[13]的食管上皮细胞模型显示，反复弱酸性刺激人食管鳞状上皮细胞会导致PAR-2表达增强，上调的受体随后被反流液中的蛋白酶激活，触发食管上皮细胞强烈释放IL-8，从而诱导GERD的发生、发展，证实了GERD是一种免疫介导的食管黏膜炎症性疾病的假说。近年有研究[15]发现，PAR-2基因rs1529505和rs2242991位点突变的PAR-2 mRNA水平升高，可增加膝关节骨性关节炎的易感性，由此推测PAR-2基因多态性与炎症的关系也会影响GERD的发病风险，有待进一步实验来证实。

4. 谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)基因：GSTs是一组由同一基因超家族编码的Ⅱ相代谢酶，能催化还原型谷胱甘肽与多种内源性和外源性代谢物质结合，促进其由体内排泄，提高机体的解毒作用[16]。其中GSTP1基因是GSTs家族中研究较为广泛的酸性同工酶π的编码基因，其多态性能导致编码酶的数量或活性发生变化。Zendehdel等[17]发现RE患者GSTP1变异基因型(BB型和AB型)频率高于正常人群，且GSTP1基因多态性与食管炎程度相关。Liu等[18]的研究表明，携带GSTP1变异基因型的个体患RE的风险增加2.42倍，GSTP1变异型基因可降低GST π酶的活性，使食管黏膜抵御胃酸、消化酶等攻击因子的能力下降，从而导致RE发病风险增加。因此，GSTP1基因多态性可增加GERD的易感性，与疾病的发生、发展密切相关。

二、遗传基因与肿瘤进展

BE是EAC公认的癌前病变，BE患者发展为EAC的风险是普通人群的30～40倍，多种基因与GERD、BE肿瘤发展有关。

1. 环氧合酶-2(COX-2)基因：COX-2基因编码COX-2蛋白，COX-2蛋白是一种具有多种活性的诱导性酶，可通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、诱导血管生成、破坏细胞黏附等作用促进肿瘤的形成和发展[19]。Morris等[20]发现，随着肠化生-异型增生-腺癌的疾病进展，COX-2表达明显升高。一项病例对照研究[21]显示，COX-2在GERD、BE患者中的表达明显高于正常对照组，且随着疾病的严重程度升高而逐渐升高，由此推测COX-2参与了反流相关的早期组织学改变，参与了EAC发生的最初步骤。有研究[22]报道COX-2抑制剂与EAC风险之间呈负相关，非甾体抗炎药可能在炎症-肠化生-癌的发生过程早期通过抑制COX-2活性来防治GERD的肿瘤演变。一项meta分析表明COX-2基因多态性与EAC易感性密切相关，其中-765C等位基因可能是亚洲人群EAC的潜在危险因素，而-8473C等位基因可能是高加索人群EAC的发病因素[23]。综上所述，COX-2表达可影响GERD、BE患者的肿瘤进展，并可能成为EAC治疗的特异性分子靶点。

2. 尾型同源盒-2(CDX-2)基因：CDX-2基因是尾型同源盒基因中的重要一员，编码的CDX-2是一种肠特异性转录因子，在调节肠道基因表达、维持肠上皮细胞分化和促进肠道发育方面具有重要作用[24]。Wang等[25]基于微阵列数据分析发现CDX-2基因为正常食管和BE的差异表达基因。有研究表明，CDX-2在BE的肠化生和癌变中的表达逐渐增高，而在正常食管鳞状上皮和非肠化生的胃上皮中不表达，因此可能成为BE相关肿瘤的生物学标志物[26]。Ren等[27]的研究表明，CDX-2基因多态性(rs4769585、rs3812863)与BE发展显著相关，且该基因多态性与年龄较大(≥50岁)、男性和食管裂孔疝等疾病危险因素之间存在交互作用。因此，CDX-2在促进正常食管鳞状上皮向柱状上皮化生以及最终癌变过程中发挥重要作用，可作为BE发生、发展的预测因素。

3. 基质金属蛋白酶(MMPs)基因：MMPs基因编码的MMPs是一类锌依赖性内肽酶家族，能降解肿瘤细胞周围的细胞外基质和基底膜中的各种蛋白成分，破坏正常组织学屏障，在维持肿瘤微环境、诱导新生血管形成、调控细胞凋亡等方面发挥重要作用，从而促进肿瘤的侵袭和转移[28]。其中MMP-9、-7、-1等与EAC发生关系密切。Herszenyi等[29]发现MMP-9表达在正常食管-RE-BE-异型增生-EAC的进展中递增，表明MMP-9的激活可能是GERD向EAC发展的早期事件。Garalla等[30]的研究显示MMP-7在BE和EAC上皮细胞中大量表达，尤其是在浸润前沿，而在癌旁正常食管鳞状上皮中弱表达，这可能与MMP-7刺激食管肌成纤维细胞的迁移和侵袭有关。有研究[31]发现MMP1 1G/2G、MMP1 2G/2G突变基因型可能导致食管黏膜屏障破坏增加，其中MMP1 1G/2G基因多态性与长期GERD病史可协同增加EAC发病风险。因此，MMPs可诱导食管病变的发生、发展，其基因表达可作为肿瘤进展的生物学标志物。

4. 表皮生长因子(EGF)基因：EGF基因位于染色体4q25～4q27上，参与上皮细胞的增殖和分化[32]。正常水平EGF可作为保护性因素参与维持和修复食管上皮黏膜完整性，有效减少酸反流引起的食管黏膜破坏。EGF基因突变会导致其表达过高或过低，破坏黏膜屏障功能，从而引起多种肿瘤的发生。Lanuti等[33]发现，EGF A61G GG纯合子基因型与EAC的易感性增加有关，GG基因型是GERD、EAC的危险因素。进一步研究表明，同时存在慢性GERD病史和EGF GG基因型的患者EAC风险较正常人群高出20倍以上，提示EGF A61G GG基因型可能增加GERD患者食管肿瘤的发生风险[34]。因此，EGF基因多态性能促进肿瘤的发生，EGF GG基因型可作为评估GERD患者恶变风险的标志物，并可能成为肿瘤治疗的分子靶点。

5. 其他：Argyrou等[35]的研究结果表明，GERD及其肿瘤发展与BARX1(rs11789015)基因多态性的关系可能与该基因编码食管分化中重要的转录因子有关，与ADAMTS17(rs4965272)基因多态性的关联可能与其对细胞环境中微纤维的影响有关。而FOXF1 C等位基因(rs9936833)和MHC A等位基因(rs9257809)可引起明显的胃酸反流，成为BE、EAC风险增加的重要因素，前者可能与其在胃肠道平滑肌收缩中的作用相关，后者可能与T细胞在介导肠化生-异型增生-癌变序列中的作用相关[36]。但研究结果仍需行大量研究进一步验证。

三、小结与展望

GERD是一种与环境、遗传等密切相关的多因素疾病，发病机制复杂，传统药物治疗易使症状反复发作，影响人们生活质量。随着分子生物技术的进步，逐渐发现IL-1B、IL-1RN、PAR-2、GSTP1等基因多态性增加了GERD的易感性，而COX-2、CDX2、MMPs、EGF等基因在炎症-肠化生-癌变序列中发挥重要作用，促进了GERD的肿瘤发展。目前基因多态性的研究为疾病的预防和治疗提供了新的思路，未来有望针对相关基因对GERD的发生、发展和癌变进行靶向干预。