结直肠腺瘤切除后的二级预防研究进展

罗力洋 何 松重庆医科大学附属第二医院消化内科(400010)

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是消化系统常见恶性肿瘤。CRC的全球发病率和死亡率在恶性肿瘤中分居第3位和第2位[1]。近年来，我国的CRC发病率和死亡率持续升高，其防治问题备受关注[2]。结直肠腺瘤(colorectal adenoma, CRA)是CRC最主要的癌前病变，泛指结直肠黏膜表面向肠腔突出的隆起性病变。CRA的早期切除可降低CRC和进展期腺瘤的发生风险。因此，有效防治CRA是降低CRC发病率和死亡率的重要方法[3-4]。

CRA的发生与多种因素相关，如饮食、烟酒摄入、体质量、运动以及家族史等[5-6]。目前CRA的防治从早发现、早治疗的策略逐渐转向新的预防策略，如化学预防，即通过药物干预早期预防CRA的发生，进而控制CRC的发生。近年来，CRA切除术后的二级预防成为研究热点。本文就CRA切除后的二级预防研究进展作一综述。

一、选择性环氧合酶(cyclooxygenase, COX)-2抑制剂

COX存在COX-1和COX-2两种亚型。研究[7]表明，COX-2和5-脂氧合酶(lipoxygenase, LOX)均靶向一种共同靶标PTEN，进而影响PI3K/AKT通路激活，COX-2和5-LOX抑制剂可通过调节PTEN/PI3K/AKT通路促进细胞凋亡，抑制体外肿瘤细胞侵袭、增殖和体内肿瘤细胞生长，提示COX-2和5-LOX抑制剂具有预防CRC和CRA的潜力。

早在2000年，Steinbach等[8]发表的研究就发现，患有家族性腺瘤性息肉病的患者经6个月400 mg每日2次COX-2抑制剂塞来昔布治疗后，结直肠息肉数量显著减少。一项于1999—2002年进行的随机对照试验显示，对于CRA切除术后患者，给予塞来昔布可有效预防CRA复发[9]。

Thompson等[10]进行的一项随机对照试验对塞来昔布(400 mg每日1次)与安慰剂预防CRA切除术后患者复发的效果进行比较，两组均纳入356例患者，分别经中位期13.6个月和14.2个月的干预后，腺瘤检出率分别为47.5%和49.7%(RR=1.04， 95% CI： 0.90～1.21，P=0.58)。对停止干预后12个月内接受结肠镜检查者的分析显示，塞来昔布组的整体腺瘤复发率和进展期腺瘤(≥10 mm、具有绒毛状组织结构、或重度异型增生)复发率均显著降低(RR=0.69， 95% CI: 0.48～0.98，P=0.04； RR=0.23, 95% CI: 0.07～0.80,P=0.02)。此外，有进展期腺瘤病史患者的腺瘤复发率较无进展期腺瘤病史患者降低更为显著(P<0.05)。但当分析条件扩展至包括干预停止至结肠镜随访间隔2年内的患者时，却未再观察到塞来昔布降低CRA复发率的效果。该研究表明，短时间应用塞来昔布可有效预防CRA复发，但该效应在停药后持续时间短暂。此外，塞来昔布可增加有心血管危险因素患者的高血压风险(HR=2.19, 95% CI： 1.07～4.50,P=0.03)。另有研究[11]表明，低剂量阿司匹林与塞来昔布联合使用可能会增加患心血管疾病的风险。由于其心血管事件风险，塞来昔布对一般人群而言是不安全的化学预防药物。对于心血管事件风险较低的高风险腺瘤患者，在血压监测的情况下每日1次使用塞来昔布400 mg可有效减少CRA发生[10]。2019年发表的一项基于随机对照试验的meta分析评价了不同剂量塞来昔布(400 mg每日1次、200 mg每日2次、400 mg每日2次)与安慰剂对CRA复发率的影响。Meta分析共纳入6 579例患者，对各种安全性结果，尤其是心血管事件进行评估并作风险与获益综合分析，结果显示对于心血管事件风险较低的高风险腺瘤患者，塞来昔布400 mg每日1次可能是一种可行的二级预防方案[12]。综上，COX-2抑制剂由于其潜在的心血管事件风险，应谨慎使用，并进一步明确其长期使用以及与其他化学预防药物联合应用的疗效和安全性、针对不同人群的剂量以及最有可能获益的人群。

二、阿司匹林

越来越多的研究[13-15]表明，阿司匹林可能对CRC具有化学预防作用，且可降低CRC死亡率。CRA作为CRC的主要癌前病变，阿司匹林对CRA可能亦具有一定的化学预防作用。有研究者指出，阿司匹林化学预防作用的发挥并非通过单一机制，而是多个相互关联的机制的综合效应，阿司匹林可能通过不可逆地抑制COX-1和COX-2表达，继而抑制前列腺素合成、血小板活化、Wnt信号以及炎症反应，从而产生化学预防作用[16]。

1994年发表的Giovannucci等[17]的研究显示，经常使用阿司匹林会降低男性的CRC发生风险。2003年发表的Bigler[18]的研究表明，小剂量阿司匹林可降低CRA复发风险。2018年Hull等[19]发表了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验研究，该研究比较了阿司匹林、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)单独和联合应用预防CRA复发的效果，709例腺瘤切除术后患者随机分配至4个治疗组(安慰剂+安慰剂组176例、安慰剂+阿司匹林组177例、安慰剂+EPA组179例、EPA+阿司匹林组177例)，每日服用300 mg肠溶阿司匹林片或相同剂量安慰剂、2 g EPA或相同剂量安慰剂，疗程334～360 d。结果显示四组腺瘤检出率分别为61%、61%、63%和61%，无证据表明EPA和阿司匹林可降低腺瘤检出率，两者并不能预防CRA复发。但该研究显示单独或联合使用EPA和阿司匹林可降低某些亚型(不同部位、类型)CRA的复发个数，其中EPA使用者与非使用者相比，左半结肠腺瘤和普通腺瘤(包括管状、管状绒毛状、绒毛状腺瘤)数量有所减少；阿司匹林使用者与非使用者相比，CRA总数有所减少，其中右半结肠腺瘤数量显著减少，以锯齿状腺瘤为著，同时普通腺瘤复发风险降低。Løberg等[20]的观察性研究表明，CRA数量有可能作为预测CRC发病率和死亡率的指标，因此评估阿司匹林对CRC的预防作用，不仅可从降低CRA复发率方面考虑，亦可从减少CRA复发个数的角度进行评估。

Sinicrope等[21]的研究发现，二氟甲基鸟氨酸联合阿司匹林不能显著降低CRA切除术后复发率，但联合用药可显著减少直肠异常隐窝灶(aberrant crypt foci, ACF)数量。有研究[22]表明，直肠ACF可作为判断结直肠近端和远端是否存在癌变的指标，这一观点间接支持阿司匹林对CRC的预防作用。尽管阿司匹林对CRC的预防作用已得到肯定，但对CRA的二级预防作用仍存在争议。Pommergaard等[23]的随机对照试验发现，骨化三醇、阿司匹林和碳酸钙联合应用3年并未显著降低CRA复发率，但该试验设计存在一定的缺陷，使用的药物剂量偏低，且纳入的患者吸烟比例较高，不能完全排除吸烟对结果的影响。Zhao等[24]进行的一项基于随机对照试验的meta分析显示，在不考虑阿司匹林剂量的情况下，在随访1年的患者中，口服阿司匹林可显著减少CRA复发和进展期腺瘤发生。

虽然目前大多数研究表明阿司匹林对CRA具有一定的二级预防作用，但其作用机制仍需进一步深入研究。同时，由于阿司匹林的潜在不良反应[11]，其具体用法、用量的确定需谨慎，应针对不同人群进行个体化处理。

三、钙剂与维生素D

早年Garland等[25]观察到，美国结肠癌死亡率最高的地区日照最少，由此推测日照减少影响维生素D吸收可能与结肠癌的发生有关，进而提出了维生素D可能具有预防癌症发生作用的维生素D假说。

近年来，越来越多的研究试图阐明维生素D和钙在CRC、CRA发生、发展中的作用机制。Sun[26]指出维生素D及其代谢物的生物学作用系由维生素D受体(VDR)所介导，VDR在小肠和结肠中高度表达，对肠道细胞的增殖和分化、肠屏障功能、先天免疫和宿主防御发挥重要调节作用。Song等[27]的研究显示，高血浆25-羟维生素D [25(OH)D]水平可能与CRC风险降低有关。Meeker等[28]发现，在转化生长因子-β(TGF-β)信号通路失活的Smad3- /-小鼠中，通过增加饮食中维生素D的摄入量可抑制肠道炎症反应，从而降低结肠癌发生率。维生素D可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路和上调E-cadherin表达促进细胞向上皮表型转化，但仅在VDR存在时才能发挥作用[29]。同样，钙也可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路和诱导E-cadherin表达抑制细胞的上皮-间质转化(EMT)和恶性进展[30]。此外，钙还可通过抑制炎性因子，如白细胞介素(IL)-6和IL-1β表达，预防CRA的DNA氧化损伤[31]。

1999年发表的Whelan等[32]的研究就已发现，在有结肠肿瘤病史(癌、腺瘤、异型增生)的患者中，服用复合维生素、维生素E和钙补充剂能够显著降低CRA复发率。Huang等[33]通过系统性回顾和meta分析发现，CRA发病率与循环25(OH)D水平、维生素D摄入量和钙摄入量呈负相关，循环25(OH)D水平升高、维生素D和钙摄入量增加均可降低CRC发病率，循环25(OH)D水平升高还可提高CRC患者的总体生存期；高循环25(OH)D 水平、高钙和维生素D摄入可降低CRA发生风险；高循环25(OH)D 水平可降低高钙摄入人群的CRA和CRC发生风险。然而，该研究发现日常饮食中维生素D的摄入与CRA的发生无明显相关性，这一结果可能与多种因素有关，包括日常摄入量有限、个体吸收率的差异、基础循环25(OH)D水平的差异、日常活动以及日晒情况等。

关于钙剂、维生素D与CRA的关系，也有一些研究得出不同的结论。Pommergaard等[23]的研究显示，骨化三醇、阿司匹林和碳酸钙联合应用3年未能有效预防CRA复发，该研究的缺陷在于药物剂量较低、纳入人群的基础循环25(OH)D水平存在差异、纳入人群吸烟比例较高、未观察联合应用维生素D对CRA复发率的影响等。Baron等[34]对钙剂和维生素D对CRA的二级预防作用亦持相反观点，其通过一项前瞻性研究发现，CRA切除术后患者每日补充维生素D3(1 000 IU)或钙(1 200 mg)或两者同时服用均不能显著降低CRA复发率。综上，钙剂和维生素D对CRA的预防作用机制仍需进一步深入研究，同时应开展更多临床试验、扩大样本量、延长随访时间以明确其疗效。

四、二甲双胍

2005年Evans等[35]提出了二甲双胍可降低2型糖尿病患者癌症风险的观点，意即二甲双胍具有化学预防癌症的潜力。二甲双胍作为一种治疗糖尿病的药物，具有价廉、相对安全等优点，具有广泛的临床应用前景。

Higurashi等[36]对无糖尿病腺瘤切除术后患者进行了一项多中心双盲、安慰剂对照、随机试验，二甲双胍组(71例，每日服用250 mg二甲双胍)和安慰剂组(62例)患者接受1年结肠镜随访，结果显示二甲双胍组息肉(增生性息肉+腺瘤)和腺瘤患病率显著低于安慰剂组(38.0%对56.5%，P=0.034, RR=0.67, 95% CI: 0.47～0.97; 30.6%对51.6%,P=0.016, RR=0.60, 95% CI: 0.39～0.92)。试验过程中非糖尿病患者服用小剂量二甲双胍1年后出现不良反应的概率较小，主要为腹泻(1例，1%)、皮疹(2例，3%)和便秘(3例，4%)，仅1例患者因腹泻退出试验。该研究最终结论为无糖尿病患者使用低剂量二甲双胍安全、有效，可降低腺瘤切除术后的异时性腺瘤发生率及其数量，对CRA具有二级预防作用。Han等[37]对糖尿病患者的研究得出类似结论，对于有CRA病史的糖尿病患者，二甲双胍可降低其CRA复发风险，发挥二级预防作用。Deng等[38]进行的meta分析共纳入50项研究，包括238 540例糖尿病患者，结果显示二甲双胍可降低CRA和CRC发生率。此外，服用二甲双胍的CRC患者总体生存率和肿瘤特异性生存率亦有所升高。分析还发现，与非亚洲人群相比，亚洲人群长期服用大剂量二甲双胍比短期服用更有效，此种差异可能与遗传背景有关，有待进一步研究。

二甲双胍的化学预防作用可能是由于其具有调节参与细胞凋亡、自噬、细胞周期、氧化应激、炎症、代谢稳态以及表观遗传调控的上、下游分子靶点的能力[39]。尽管二甲双胍可能具有CRA二级预防的潜力，但其作为治疗糖尿病的常规药物，长期应用于一般人群的疗效、剂量、安全性等问题仍有待研究，需进一步开展更多大规模、长期随访试验才能得出可靠结论。

五、其他药物

我国学者王伟强等[40]发现黄连素对CRA切除术后患者具有二级预防作用，且不良反应较少。但相关机制尚未阐明，疗效和安全性有待大规模随机对照试验验证。

Gao等[41]进行的一项随机临床试验发现，在50岁以上的无腺瘤患者中，补充叶酸与降低CRA风险之间的相关性具有统计学意义，尤其是对于进展期CRA和左半结肠腺瘤，预防效果更为明显。该研究指出，对于不同基线血浆叶酸水平的患者应给予个体化治疗，鼓励血浆叶酸水平较低的患者服用足量叶酸补充剂，将血浆叶酸提高至有效的治疗水平，这可能有助于降低CRA发病率。但亦有研究者得出不同结论。Wu等[42]的研究结果显示，在整体研究人群中，补充叶酸对CRA不具有二级预防作用，但在基线叶酸水平较低的人群中，补充叶酸可显著降低腺瘤复发率(RR=0.61， 95% CI: 0.42～0.90，P=0.01)，提示叶酸对此类人群可能具有二级预防作用。Passarelli等[43]的研究发现，叶酸可增加进展期普通腺瘤、多发性普通腺瘤的发生风险，但此种效应在停药后不会持续，并且叶酸还会增加锯齿状腺瘤/息肉的发生风险，从而导致CRC发生风险增加，因此对叶酸的使用需更加谨慎。目前，叶酸对于CRA的作用仍存在较大争议，有待进一步研究。

Cheung等[44]通过一项回顾性研究发现，他汀类药物使用者的进展期腺瘤数量较非他汀类药物使用者减少，但两组间腺瘤总数无明显差异。该研究发现他汀类药物可降低结肠镜检查后的CRC风险，尤其是近端结肠癌风险。尽管研究结果提示他汀类药物具有化学预防CRA的潜力，但其作为常规预防心血管疾病的药物，在不同人群中长期使用的疗效、剂量、安全性有待进一步研究。他汀类药物对CRA的预防作用尚待开展更多随机对照试验进行深入探索。

六、结语

CRA作为CRC的主要癌前病变，其防治可有效控制CRC的发病率和死亡率。探索对CRA具有二级预防作用且安全、有效、价廉的药物，具有良好的应用前景。目前，越来越多的药物被发现对CRA可能具有二级预防作用，但作用机制仍不明确，后续应对这些药物进行深入研究，从中筛选出明确安全、有效的可用于CRA二级预防的药物。