浅谈肥大细胞活化综合征

栾富娟 陈卫昌苏州大学附属第一医院消化内科(215006)

肥大细胞活化综合征(mast cell activation syndrome, MCAS)是一种由肥大细胞异常活化导致的慢性多系统性疾病。肥大细胞广泛分布于胃肠道，因此MCAS易累及胃肠道并出现相应症状，如烧心、腹痛、排便习惯改变等，临床表现酷似功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)，加之MCAS尚未被充分认知，故临床上常被误诊为FGIDs。事实上，MCAS并非罕见病，美国报道的患病率约为1%[1]，而德国一项研究报道其患病率超过10%[2]。本文就肥大细胞功能、MCAS的临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗进行概述，以期提高临床医师对该病的认知，进而提高诊断率，改善患者生活质量。

一、肥大细胞概述

肥大细胞起源于骨髓和脂肪组织中的髓系祖细胞，在外周组织中分化成熟[3-4]。其分布于所有血管化组织中，且更倾向于分布在与环境接触的界面，如胃肠道、呼吸道和泌尿道的黏膜层[5]。目前已知的肥大细胞介质有200余种，包括生物胺(如组胺、5-羟色胺)、蛋白酶(如类胰蛋白酶、糜蛋白酶)、细胞因子(如白细胞介素、肿瘤坏死因子-α)、类二十烷酸(如前列腺素、白三烯)、肝素和生长因子[5-6]。肥大细胞是一种多功能免疫细胞，在先天免疫和获得性免疫中均发挥重要作用[7]，参与包括宿主防御、组织修复、伤口愈合、血管生成以及炎症反应、变态反应等在内的多种生理和病理学过程。

二、MCAS的病因和发病机制

MCAS的病因和发病机制尚未完全明确，目前认为其发生系由多种原因导致肥大细胞异常活化并释放介质，后者与其他细胞上的特定受体相互作用，造成局部和全身损伤[8-9]。肥大细胞活化的诱因包括应激、食物、乙醇、药物中的辅料、感染、菌群改变以及包括热、化学物、霉菌等在内的环境刺激[10-12]。此外，肥大细胞调节基因突变亦被认为是其异常活化的原因之一[13]。

三、MCAS的临床表现

MCAS可累及多个器官和系统，因此其临床表现复杂多样[10-11]。MCAS累及消化系统可同时侵犯多个器官，累及食管者可表现为烧心、吞咽困难、不典型胸痛等；累及胃时症状类似功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)，如恶心、呕吐、腹胀、上腹痛等；累及肠道时症状则类似肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)，如腹痛、腹泻、便秘等；累及肝脏可出现肝大、血清氨基转移酶升高等表现。有学者分析了2 083例FGIDs患者的临床表现，发现高达85%的患者症状与MCAS(≥2个器官/系统受累症状)重叠[14]。另一项纳入20例难治性IBS患者的研究[15]中，19例患者存在肥大细胞活化症状，12例检测肥大细胞介质者中11例结果为阳性。由于MCAS尚未被广泛认知，目前缺乏大样本研究以明确肥大细胞活化是否参与了FGIDs的发病机制。除消化系统外，MCAS累及其他器官/系统亦可出现相应临床表现：累及神经系统可出现头痛、认知障碍、焦虑等；累及心血管系统可表现为胸痛、心悸、低血压等；累及泌尿系统可出现尿频、尿急、排尿困难等；累及皮肤可表现为荨麻疹、皮肤潮红、瘙痒等；累及肌肉骨骼系统可出现肌痛、关节痛、水肿等；累及五官可出现结膜炎、耳鸣、听力下降、鼻炎、鼻窦炎、咽痛等；也有患者表现为非特异性全身症状，如疲劳、发热、体质量减轻或增加等。

四、MCAS的合并症

1. 直立性心动过速综合征(postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS)：POTS是一种常见的自主神经系统疾病，主要表现为体位转变为直立时心率增加大于30次/min或最高心率达120次/min。POTS可引起恶心、烧心、腹痛、腹胀、便秘、腹泻等消化道症状[16]。一项纳入139例存在难治性胃肠道症状的MCAS患者的前瞻性研究[17]发现，约25.2%的患者合并POTS。

2. Ehlers-Danlos综合征(Ehlers-Danlos syndrome, EDS，又称关节过度活动综合征)：作为一组异质性的结缔组织病，EDS尤其是过动型EDS(hypermobile EDS, hEDS)常与MCAS和POTS并存[18]。文献报道中，约49%的FGIDs患者和37%的IBS患者合并hEDS[19-20]。

五、MCAS的诊断

1. 肥大细胞介质检测：临床实践中用于MCAS诊断的肥大细胞介质包括：①血浆前列腺素D2和组胺；②血清类胰蛋白酶和嗜铬粒蛋白A；③24 h和(或)随机尿N-甲基组胺、白三烯E4和2,3-dinor-11β-前列腺素F2α[1]。理论上，所有肥大细胞介质均可进行基线水平(即在没有急性肥大细胞反应的情况下)检测，如基线水平正常，且临床高度怀疑MCAS，于肥大细胞活化发生后1～6 h内重复检测有助于诊断。尽管肥大细胞介质有200余种，但目前只有少数几种可被检测且并非MCAS所特有，因此肥大细胞介质水平升高仅有辅助诊断作用，阴性结果并不能排除诊断[10]。

3. 诊断标准：①主要标准：2个或2个以上器官/系统有典型的肥大细胞活化症状。②次要标准：a. 血和(或)尿中肥大细胞相对特异的介质升高；b. 使用直接作用于肥大细胞的药物治疗后症状改善；c. 皮肤外组织(胃肠道或膀胱)活检肥大细胞计数≥20/HPF。在排除其他器质性疾病的基础上，MCAS的诊断标准为主要标准加1个或1个以上次要标准[22]。

六、MCAS的鉴别诊断

1. 系统性肥大细胞增多症(systemic mastocytosis, SM)：MCAS的特征性表现为肥大细胞异常活化，细胞数量虽有增加但并不显著，细胞形态正常，呈卵圆形，散在分布于黏膜层，病变不累及骨髓。SM患者的胃肠道黏膜活检标本肥大细胞计数可较对照组升高、无差异甚至降低[23-25]，故根据活检病理检查结果难以鉴别MCAS与SM，需进一步行骨髓活检或基因检测。SM患者骨髓中形态异常的肥大细胞占35%以上，且可检测到基因突变，特征性突变为KIT D816V体细胞突变，伴或不伴有CD25(或CD2)抗原表达[26]。MCAS和SM患者的循环血肥大细胞计数均正常，通过常规血细胞计数无法检出，此点通常可与肥大细胞白血病相鉴别，但也需警惕循环血肥大细胞计数正常的肥大细胞白血病[27]。

2. 单克隆肥大细胞活化综合征(monoclonal mast cell activation syndrome, MMCAS)：MMCAS患者具有肥大细胞活化的临床表现，且能检测到KIT D816V基因突变或骨髓中存在异常免疫表型的肥大细胞(如CD2/CD25+)，但尚不足以诊断SM[28]。

七、MCAS的治疗

1. 一般治疗：识别和避免肥大细胞活化的诱因，如饮食因素、温度、药物以及其他生理因素、情绪压力因素等。目前尚不明确何种食物可诱发MCAS，可采取排除法查找过敏原。在过敏食物不明确的情况下，根据临床经验，推荐不含组胺、麸质和乳制品的饮食方案[29]。

2. 药物治疗：常规对症治疗对缓解MCAS患者的胃肠道症状通常无效。除避免诱因外，还应采用药物拮抗肥大细胞介质、调节肥大细胞活化过程。药物治疗一般以循序渐进的方式进行，通常一次尝试一种药物，以评估患者的获益与风险。一线治疗药物包括非镇静型的组胺H1受体拮抗剂，如西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定等；H2受体拮抗剂，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁等[30]。二线治疗药物包括白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特)和(或)肥大细胞稳定剂(色甘酸钠)。三线治疗可应用具有抗炎作用的第二代H1受体拮抗剂，如酮替芬。四线治疗药物包括甾体激素或奥马珠单抗(omalizumab)。奥马珠单抗是一种重组人源化IgE单克隆抗体，可抑制IgE与其受体结合，一般只在甾体激素无效时选用[31]。此外，一些非处方药也可用于MCAS的辅助治疗，如维生素C可通过减少组胺形成和降解已释放的组胺稳定肥大细胞[32]；槲皮素是一种植物类黄酮，可抑制环氧合酶和脂氧合酶活性，从而减少前列腺素等炎症介质的产生[33]；维生素D可能在维持肥大细胞稳定方面发挥作用[34]。

3. 积极治疗合并症：对于POTS患者，推荐有计划、渐进性的定期运动，短期临床发作者可予紧急输注适量0.9% NaCl溶液。对于EDS患者可予维生素E、硫酸软骨素等治疗。

八、MCAS的预后

由于MCAS的发病存在遗传性因素，故通常认为该病可以治疗但不可治愈，大部分患者经治疗可达到症状改善的目的[10]。然而，即使是症状已有显著改善的MCAS患者，也可能出现病情急性加重的情况，此时可增加药物剂量或采取更积极的治疗方案，如布地奈德、泼尼松等[1]。

九、结语

对于常规治疗效果不佳甚至无效的FGIDs患者，尤其是在合并多系统症状时，需考虑MCAS的可能性，FGIDs与MCAS的关系尚需更多研究加以揭示。