肾上腺功能不全导致的急性肾损伤一例

徐静 谢伟基 张益民

515041 汕头，汕头大学医学院附属第二医院肾内科(徐静，谢伟基)；510655 广州，中山大学附属第六医院肾内二科(张益民)

肾上腺功能不全是临床上较常见的内分泌疾病，起病隐匿，临床表现多样，有严重者起病时即以肾上腺危象的表现入院，而以急性肾损伤为首要表现的较少见。现将一例肾上腺功能低下导致的急性肾损伤病例报告如下。

病 例 资 料

患者，女性，88岁，因“发现血压升高10余年，肌酐升高伴纳差2 d”于2015年12月12日入我院肾内科。患者10余年前在当地医院(广州市荔湾区第三人民医院)体检时发现血压升高，最高血压达180/100 mmHg左右，长期口服缬沙坦等降压药物，自诉血压控制尚可，半个月前(2015年11月26日)在当地医院常规体检时查生化提示肌酐82 μmol/L。2 d前因胃纳差在当地医院住院治疗，查生化提示血肌酐447 μmol/L，监测血肌酐水平呈进行性升高，2015年12月12日早晨复查肌酐升至774 μmol/L，无畏寒、发热，无咳嗽、咳痰，无胸闷、气促，无浮肿等，为进一步诊治转入我院肾内科。自发病以来，患者大便正常，小便较前稍减少，体重无明显下降。既往史：自诉有冠心病病史多年，长期服用阿司匹林预防，否认手术史，否认药物及食物过敏史。个人史：无冶游史，无长期服用中药史，无放射性物质、毒物接触史。婚育史：24岁顺产生育一女，无产后大出血。入院查体：体温：36.4℃，脉搏：76次/min，呼吸：28次/min，血压145/79 mmHg。体格检查：神志清，精神疲，体型偏瘦，周身皮肤散在色素沉着，口唇发黑，舌头及牙龈散在色素沉着(图1)，双肺呼吸音清，无干、湿性啰音，心率76次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛。双下肢无浮肿。入院后完善相关检查：白细胞：5.93×109/L，血红蛋白：104 g/L，红细胞：3.3×109/L。生化：钠：136 mmol/L，钙：2.29 mmol/L，无机磷：1.36 mmol/L，二氧化碳结合力：24.51 mmol/L，尿素氮：17.2 mmol/L，钾：3.8 mmol/L，氯：99 mmol/L，血尿酸：830 μmol/L，肌酐：728 μmol/L。肌红蛋白：139.2 ng/ml，白蛋白：30.9 g/L。尿常规：尿潜血(±)，尿蛋白阴性。尿钠：290 mmol/L，尿肌酐：11 123.6 μmol/L。凝血功能、大便常规+潜血、IgA、IgM、IgG、补体C3、补体C4、肿瘤标志物、甲状腺功能未见异常。梅毒抗体、艾滋病毒抗体、乙肝相关抗原均为阴性。计算肾衰指数为18.9，钠排泄指数为13.96%。心电图：窦性心律，ST段压低。泌尿系彩超：左肾较右肾稍大，双肾集合系统回声改变，不排除双肾盂可能。胸部+泌尿系CT：(1)双侧双肾盂畸形，左肾一个囊肿；(2)十二指肠憩室；(3)腹盆腔多发钙化结节；(4)右侧附件囊肿；(5)盆腔少量积液。(6)双肺上叶陈旧病灶。入院诊断：(1)急性肾损伤，药物引起的可能性大。(2)高血压3级，很高危组。(3)冠状动脉粥样性心脏病，心功能Ⅱ级。(4)双肾盂畸形。患者半个月前体检时血肌酐在正常水平，近2 d出现纳差后检测血肌酐逐渐上升，最高时已超过基础值的9倍，且入院后检查无低钙高磷、贫血等慢性肾衰竭的表现，考虑急性肾损伤较明确，患者为老年女性，最常引起急性肾损伤的原因是血容量不足的情况下有服用肾损伤的药物，已知患者有10余年的高血压病史，长期服用缬沙坦等药物，无长期服用中药等病史，考虑由肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)阻断剂引起急性肾损伤的前提可能是血容量不足导致肾灌注不足或者存在单侧肾动脉狭窄，已查彩超未见肾动脉狭窄的征象，考虑为血容量不足的前提下服用RAS阻断剂引起，予停用缬沙坦等RAS阻断剂改用非洛地平缓释片控制血压、扩容等治疗1个半月后，血肌酐水平逐渐降至正常。但患者体格检查时发现的皮肤、黏膜色素沉着和血容量不足的原因尚未明确，且在门诊随诊时发现患者肌酐恢复正常水平之后血钠不明原因降低，最低时血钠为125 mmol/L，当时考虑患者因进食减少引起，嘱患者自行多次服用盐水，随诊时发现血钠仍在130 mmol/L左右波动，因患者未见明显临床症状，患者及家属未同意入院进一步检查。

2019年2月16日患者因“头晕、呕吐9 d”再次入院，检查生化时提示血钠126.73 mmol/L，予止吐、高盐饮食和每日口服10%氯化钠20 ml后复查血钠仍未见明显上升，钠摄入不足不能解释顽固性低钠血症，考虑是否因肾排泄钠增多引起，予完善24 h尿钠检查，提示尿钠266 mmol/24h，肾性失钠明确，结合患者皮肤、黏膜色素沉着，怀疑是否由肾上腺功能不全引起，予完善促肾上腺皮质激素和皮质醇检查，提示血清促肾上腺皮质激素：00：00：243.32 pmol/L、08：00：382.58 pmol/L、16：00：256.21 pmol/L(正常参考值1.58～13.96 pmol/L)。血清皮质醇：00：00：213.62 nmol/L、08：00：193.48 nmol/L、16：00：210.86 nmol/L(正常参考值80.04～685.86 nmol/L)，患者促肾上腺皮质激素增高和皮质醇降低，肾上腺功能不全诊断明确，再次复查胸部CT提示双肺上叶尖(后)段见少量结节、索条影，部分已钙化，拟双肺上叶陈旧性肺结核(图2)。患者为老年女性，有肺结核病史，行PPD试验和血结明试验均为阴性，患者未处在结核的活动期，怀疑由肾上腺结核引起的原发性肾上腺功能减退需行肾上腺CT检查以明确。双肾上腺CT：两侧肾上腺不规则增大，密度不均，可见钙化灶，提示肾上腺结核可能。明确诊断且未在结核活动期后予泼尼松5 mg每早一次和2.5 mg每日下午一次口服后症状明显好转，复查血钠上升，用药后第5天血钠恢复正常，继续予该剂量维持治疗。2周后复查血钠在正常范围，未再出现头晕、呕吐等症状，后调整剂量为泼尼松2.5 mg每日下午一次。

图2 患者胸部CT：双肺上叶尖(后)段见少量结节，条索影， 部分已钙化

讨 论

回顾本例患者病史：老年女性，有高血压病史10余年，长期服用缬沙坦等Ras阻断剂，查体见全身皮肤、黏膜散在色素沉着，查生化提示血肌酐在短时间内增高至基础值的9倍以上，诊断急性肾损伤明确。根据传统观点，区分肾前性和肾性急性肾损伤的指标包括肾衰指数、钠排泄分数等，该患者计算肾衰指数为18.9，钠排泄指数为13.96%，在肾衰指数公式的计算中，默认血钠浓度固定。但实际上，急性肾损伤的血钠浓度是有变化的，在钠排泄分数中将血钠浓度纳入计算，较能说明问题，但这两个数值都提示该患者的急性肾损伤属于肾性，符合该患者的病程变化，因为肾前性因素导致肾脏长时间的低灌注导致肾小管的损伤，最终引起肾性急性肾损伤。该患者予补液、停用可疑药物之后血肌酐恢复正常，因小管细胞的再生较缓慢，故此恢复过程也较慢。此后，发现患者顽固性低钠血症，结合患者特殊的体征，考虑可能患有另一种内分泌疾病，予行促肾上腺皮质激素、皮质醇检查和肾上腺CT后明确患者诊断，为原发性肾上腺功能不全，联想起患者出现急性肾损伤时考虑血容量不足是其诱因，而原发性肾上腺功能不全是由于肾上腺局部病变导致该部位的皮质细胞坏死最终引起肾上腺糖皮质激素和盐皮质激素缺乏，这是Thomas Addison[1]在1855年首次提出，而糖皮质激素和盐皮质激素具有储钠作用，当缺乏时会导致尿液钠排泄增多，体内血钠浓度降低，抑制垂体释放抗利尿激素，尿液排泄增加，导致血容量不足，诱发急性肾损伤，而入院时未有低钠血症出现，考虑出现急性肾损伤后患者排尿减少，钠离子蓄积有关。

当老年患者长期服用肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂时，需严重警惕其不良反应，包括晕厥、咳嗽、腹泻、血管性水肿、高血钾、肾损害等[2]。当出现肾损害时通常有其诱因的出现，比如血容量的下降或单侧肾动脉的狭窄，其机制在于当肾灌注不足时，肾小球滤过率依赖于血管紧张素Ⅱ，且血管紧张素Ⅱ主要与肾出球小动脉有关。当心衰加重、心排血量减少、过度利尿、腹泻或严重高血糖并发渗透性利尿时均可改变肾血流动力学，此时再服用Ras阻断剂即血管紧张素Ⅱ不能再维持肾小球滤过率的稳定，从而导致肌酐的升高[3]。

原发性肾上腺功能不全也称为Addison病，起病较隐匿，起初症状不典型，通常与其他病同时出现从而导致该病的误诊和漏诊。在西方，Addison病的患病率已从20世纪60年代的40～70/100万到20世纪末的93～144/100万，估计每年增加的发病率约为4.4～6.0/100万[4]。目前在我国还未有大型的流行病学调查来评估Addison病的患病率和发病率。Addison病的病因较多，包括自身免疫性肾上腺炎、结核或细菌真菌等感染、缺血性、外科手术、先天性肾上腺增生症、肉芽肿病、淀粉样变、血色病、转移瘤、部分药物包括酮康唑或美替拉酮等。在发达国家，80%～90%的病因为自身免疫性肾上腺炎，而在我国，虽然没有大型的流行病学调查，但根据某些文献记载，约50%～57%的病因为结核感染引起[5]。典型的Addison病的临床表现包括疲乏无力，厌食、体重下降，恶心、呕吐，低钠血症和高钾血症，最特殊的征象是色素沉着，主要表现为皮肤受压部位出现色素沉着(肘关节、指节、手掌褶皱、唇、黏膜等)，而88%～94%的患者还会出现低血压或体位性低血压、脱水等症状[4]。

Addison病的主要治疗是糖皮质激素的替代治疗，首选药物为氢化可的松。在成人中，通常剂量是15～25 mg/d，分2～3次口服，为模拟昼夜节律、避免失眠和夜间胰岛素抵抗，通常最高剂量在早晨醒来时服用，最后一次应在睡前4～6 h服用[6-7]。泼尼松可作为氢化可的松的替代品，分单次服用或两次剂量服用，这对于患者而言，是较简化的治疗，能改善患者的舒适度和依从性[8]。本例患者年龄较大，为考虑患者的依从性，也排除了患者处于结核的活动期后，目前以泼尼松2.5 mg每日下午一次口服长期维持。患者皮肤色素沉着明显，特征性的皮肤色素沉着主要是由于体内促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)浓度升高，而ACTH是原黑皮质素原基因的产物，同样是原黑皮质素原基因产物的还有α-黑素细胞刺激素，故它们有部分相同的氨基酸序列，能促进黑素细胞产生黑色素[9]，要消除色素沉着的表现只能用替代治疗负反馈抑制垂体释放ACTH。本例患者经治疗后，色素较前消退。

本例患者给我们的启示有长期服用Ras阻断剂的老年患者出现急性肾损伤时通常有诱因的诱发，而最常见的诱因即为血容量的减少，排除呕吐、腹泻等常见原因之后应结合患者特殊的体征，尽量挖掘隐藏背后的另一种疾病。